[发明专利]一种靶向肿瘤线粒体的氯尼达明衍生物、其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种靶向肿瘤线粒体的氯尼达明衍生物、其制备方法和应用。本发明提供的一种靶向肿瘤线粒体的氯尼达明衍生物，其具有如式(一)所示的结构：其中，R为苯基，或为被卤素、C1‑C4烷基、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代基取代的苯基。该类衍生物通过靶向线粒体，引起肿瘤干细胞的氧化应激，破坏线粒体的形态和功能，能以极低的浓度引起肿瘤干细胞的凋亡。与氯尼达明相比，靶向线粒体的氯尼达明衍生物具有更优的抗肿瘤生长和转移能力，能显著提高荷瘤小鼠的生存期。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种靶向肿瘤线粒体的氯尼达明衍生物、其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞性质的小部分细胞群体，具有高度自我更新、自我繁殖和多向分化潜能。现有研究表明，肿瘤干细胞是肿瘤的发生发展、复发、转移以及耐药的元凶。因此，开发靶向肿瘤干细胞的药物对肿瘤的治疗有积极的意义。

近年来，线粒体被认为是肿瘤干细胞起源和发展的关键驱动亚细胞单元。线粒体在自噬、能量代谢和氧化应激等方面决定着肿瘤干细胞的命运。由于线粒体内膜的负电位，带正电的物质能以逆浓度梯度方式高效蓄积于线粒体基质。因此，基于已上市或处于临床实验阶段的小分子药物为骨架，开发具有靶向线粒体功能的新型小分子药物成为根除肿瘤干细胞的重要策略。

氯尼达明(Lonidamine,LND)是一种作用于线粒体的代谢抑制剂，因抗肿瘤疗效有限而遭受临床试验失败。如何将更高浓度的氯尼达明递送至线粒体以提升其疗效(特别是在针对肿瘤干细胞的应用上)，从而增进其临床转换价值是需解决的重要问题。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种靶向肿瘤线粒体的氯尼达明衍生物、其制备方法和应用，以解决现有技术的线粒体代谢抑制剂氯尼达明递送至线粒体药物浓度有限，且抗肿瘤疗效欠佳等的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种靶向肿瘤线粒体的氯尼达明衍生物，其具有如式(一)所示的结构：

其中，R为苯基，或为被卤素、C1-C4烷基、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代基取代的苯基。

按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的氯尼达明衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将2-羟基-5-甲基间苯二甲醇与苄卤代化合物发生醚化反应，得到酚羟基被取代的桥连中间体；

(2)将步骤(1)所述桥连中间体与氯尼达明发生酯化反应，得到氯尼达明-连接子偶联物；

(3)将步骤(2)所述偶联物与4-羧基三苯基溴化磷反应，得到靶向线粒体的氯尼达明衍生物。

优选地，所述苄卤代化合物为苄溴或苯环上被C1-C4烷基、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代的苄溴。

按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的氯尼达明衍生物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。

按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的氯尼达明衍生物在制备杀伤肿瘤干细胞的药物中的应用。

优选地，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、结肠癌、卵巢癌、黑色素瘤或胰腺癌。

按照本发明的另一个方面，提供了一种抗癌药物，包含所述的靶向线粒体氯尼达明衍生物和药学上可接受的添加剂。

按照本发明的另一个方面，提供了一种靶向肿瘤干细胞的抗癌药物，包含所述的靶向线粒体氯尼达明衍生物和药学上可接受的添加剂。

优选地，所述抗癌药物的剂型为注射剂、粉针剂、口服剂、喷雾剂、胶囊剂或栓剂。

总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下