[发明专利]用于治疗HBV感染及相关疾病的表位肽及抗体

说明书

本发明涉及分子病毒学和免疫学领域，特别是乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染治疗领域。具体而言，本发明涉及可用于治疗乙型肝炎病毒感染的表位肽(或其变体)，包含此类表位肽(或其变体)以及载体蛋白的重组蛋白，针对此类表位肽的抗体(例如纳米抗体)。本发明的表位肽及抗体可用于预防和/或治疗HBV感染或与HBV感染相关的疾病(例如乙肝)，用于在受试者(例如人)体内中和HBV的毒力，用于在受试者体内降低HBV DNA和/或HBsAg的血清水平，或用于激活受试者(例如慢性HBV感染者或慢性乙肝患者)针对HBV的体液免疫应答。

技术领域

本发明涉及分子病毒学和免疫学领域，特别是乙型肝炎病毒(Hepatitis Bvirus,HBV)感染治疗领域。具体而言，本发明涉及可用于治疗乙型肝炎病毒感染的表位肽(或其变体)，包含此类表位肽(或其变体)以及载体蛋白的重组蛋白，针对此类表位肽的抗体(例如纳米抗体)。本发明的表位肽及抗体可用于预防和/或治疗HBV感染或与HBV感染相关的疾病(例如乙肝)，用于在受试者(例如人)体内中和HBV的毒力，用于在受试者体内降低HBV DNA和/或HBsAg的血清水平，或用于激活受试者(例如慢性HBV感染者或慢性乙肝患者)针对HBV的体液免疫应答。

背景技术

HBV是DNA病毒，可导致一系列程度不同的肝脏疾病，其中慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB,CHB)感染具有发展成严重肝病的巨大风险，包括肝硬化(Livercirrhosis,LC)和原发性肝细(Hepatocellularcarcinoma,HCC)。HBV是全世界的一个严重的公共卫生负担。

CHB患者的理想治疗终点是实现HBsAg血清学阴转(HBsAgloss)，然而由于病人体内高滴度的HBsAg导致他们产生免疫耐受，基于现有药物(干扰素或核苷/核苷酸类似物)进行的治疗难以实现理想治疗终点，因此，针对慢性HBV感染者发展创新的治疗药物和方法是迫切而必要的。

基于免疫学手段发展新的治疗慢性HBV感染的药物是此领域的重要研究方向之一，可包括主动免疫治疗(其对应药物形式如疫苗等)和被动免疫治疗(其对应药物形式如抗体等)。主动免疫治疗则是指，通过施用治疗性疫苗(包括蛋白疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗等)，刺激慢性HBV感染者机体主动产生针对HBV的细胞免疫应答(CTL效应等)或/和体液免疫应答(抗体等)，从而达到抑制或清除HBV的目的。被动免疫治疗(以抗体为例)是指，向HBV感染者被动施用具治疗特性的抗体，并利用抗体介导的病毒中和作用阻断HBV感染新生肝细胞，或利用抗体介导的免疫清除作用清除体内病毒和被感染的肝细胞，从而起到治疗的效果。

然而，本领域已知慢性乙肝患者由于体内高水平的HBsAg往往产生针对HBV的免疫耗竭(耐受)进而使感染迁延不愈。清除血清HBsAg，恢复或激活机体HBV特异性免疫，是功能治愈CHB的关键。

发明内容

尽管HBV病毒的各种蛋白上存在多个B细胞应答(抗体应答)表位，然而并非针对任意表位的抗体都能应用于HBV感染(特别是慢性HBV感染)的治疗。因此，发展能有效地治疗HBV感染的免疫治疗药物/方法的关键在于，鉴定能诱发有效清除体内病毒和被病毒感染的细胞的抗体应答的靶标(表位)，以及获得针对该靶标(表位)的抗体。本发明鉴定了此类靶标(表位)，并提供了针对此类表位肽/表位的抗体，特别是纳米抗体，纳米抗体结合了单克隆抗体与小分子药物的优势，能够透过血脑屏障，易于改造，易于开发和稳定生产，降低了生产的难度与成本。由本发明的表位肽或纳米抗体介导的免疫治疗有望成为CHB病人对抗HBV病毒持续感染的新策略。

表位肽

在一个方面，本发明提供了分离的表位肽或其变体，所述表位肽或其变体包含位于HBsAg蛋白的第157-174位氨基酸残基内的表位，所述表位至少包含HBsAg蛋白的第163-165位氨基酸残基；所述变体与其所源自的表位肽相异仅在于1个或几个(例如，1个，2个，3个，4个，或5个)氨基酸残基的突变(例如置换、添加或缺失)，并且保留了其所源自的表位肽的生物学功能。