[发明专利]一种非戊二醛交联心脏瓣膜及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种非戊二醛交联心脏瓣膜及其制备方法和用途，属于生物心脏瓣膜材料领域。本发明设计合成了一种新型非戊二醛瓣膜交联剂OX‑Br，然后将猪心包膜经OX‑Br交联处理得到了心脏瓣膜材料OX‑PP。在心脏瓣膜材料OX‑PP的基础上，进一步通过原位聚合反应引入甲基丙烯酸磺酸甜菜碱，得到了非戊二醛交联多功能心脏瓣膜材料SA@OX‑PP。本发明的心脏瓣膜材料同时具有优异的生物相容性，抗蛋白降解，抗蛋白黏附，抗细菌黏附，抗凝血，促内皮化和抗钙化性能，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于生物心脏瓣膜材料领域，具体涉及一种非戊二醛交联心脏瓣膜及其制备方法和用途。

背景技术

随着人口增长和老龄化的发展，越来越多的人患上了心脏病。瓣膜性心脏病作为一种心脏疾病，威胁着全球超过1亿患者的生命。但由于心脏瓣膜特殊的生理环境，目前尚无治疗心脏瓣膜病的特异性药物。用人工心脏瓣膜代替心脏瓣膜是目前治疗重症心脏瓣膜病的最佳方法。临床应用的人工心脏瓣膜有机械瓣膜和生物心脏瓣膜(BHV)两种。近年来，随着微创介入技术的发展，创伤小、恢复快的经导管心脏瓣膜置换术(transcatheterheart valve replacement，THVR)已成为心脏瓣膜治疗的主要解决方案。与机械瓣相比，BHV具有优越的血流动力学性能、良好的抗凝血性能和令人满意的可压缩性，已成为THVR的首选，近年来临床应用对BHV的需求越来越大。

商用人工BHV通常是经戊二醛(Glut)交联的猪心包(PP)或牛心包(BP)制成，以增强生物材料的力学性能，防止生物材料植入后降解。然而，这种BHV的致命缺点是寿命短，THVR后的BHV只能使用10-15年。因此，必须延长BHV的服务寿命，为更广泛的患者群体服务。研究发现，钙化是经戊二醛处理的BHV急需解决的首要问题。钙化可使BHV硬化，限制其运动，最终导致BHV不能正常发挥功能，降低其使用寿命。同时，血栓是经戊二醛处理的BHV在临床应用中使用寿命短的另一个原因。此外，经戊二醛处理的BHV表面残留醛基的高毒性也会限制内皮细胞的粘附和增殖，随着瓣膜表面内皮层的缺失，会进一步加剧钙化和血栓的形成。

在过去的几十年里，研究人员尝试了许多方法来解决经戊二醛处理的人工心脏瓣膜存在的问题。一些非戊二醛化合物，如环氧化合物、吉尼平和碳二亚胺，被用来探究作为BHV交联剂的可能性。然而，大多数非戊二醛化合物无法解决BHV机械性能和钙化的基本问题，目前还未见非戊二醛交联的BHV在临床上得到进一步应用。

文献(T.Yu et al；Nonglutaraldehyde treated porcine pericardium withgood biocompatibility，reduced calcification and improved Anti-coagulation forbioprosthetic heart valve applications；Chemical Engineering Journal 414(2021)128900)报道了一种非戊二醛心脏瓣膜交联剂：羟甲基双环噁唑烷(OX-OH)，并以OX-OH和猪心包为原料制备得到了一种经OX-OH交联的BHV(OX-OH-PP)。与经戊二醛交联的BHV相比，OX-OH-PP不仅能保持相似的力学性能，而且表现出更好的抗钙化性能和生物相容性。但是，为了满足临床需求，OX-OH-PP的生物相容性，抗蛋白黏附，抗细菌黏附和促内皮化性能仍有待进一步优化，以扩大其在心脏瓣膜、肺瓣膜、静脉瓣膜等综合要求较高的人工生物瓣膜中的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型非戊二醛瓣膜交联剂，以及利用该非戊二醛瓣膜交联剂制得的非戊二醛交联心脏瓣膜材料。

本发明提供了一种瓣膜交联剂，它的结构如下所示：

本发明还提供了一种生物瓣膜材料，它是以心包膜和上述的瓣膜交联剂为原料制备得到的产物。

进一步地，所述心包膜是脱细胞处理后的心包膜，优选为脱细胞处理后的猪心包膜。