[发明专利]肉桂醛在制备改善硝酸酯类药物耐受性的药物中的应用、药物组合物及其制剂

说明书

本发明涉及医药领域，具体是肉桂醛在制备改善硝酸酯类药物耐受性的药物中的应用、药物组合物及其制剂。本申请发明人创造性地发现肉桂醛能够解决现有技术中硝酸甘油容易产生耐受性的问题，延长硝酸甘油的作用时间，减少硝酸甘油的使用剂量，不仅扩大了硝酸甘油的临床应用，还扩大了获益，从医药经济学原则上更符合目前的医药工业水平和医药投资现状。实验结果证实，针对已经产生硝酸甘油耐受性的实验对象，将肉桂醛和硝酸甘油联合使用比起单独使用硝酸甘油的血管舒张效果以血管环最大舒张程度Emax计高了近10％，即使使用较低的硝酸甘油剂量仍然能够达到更好的血管舒张效果，表明肉桂醛能够用于制备改善硝酸酯类药物耐受性的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体是肉桂醛在制备改善硝酸酯类药物耐受性的药物中的应用、药物组合物及其制剂。

背景技术

药物治疗是缺血性心肌病的重要方式之一，无论是心绞痛或是急性心肌梗死，硝酸甘油(Nitrogycerin,NTG)都是首选治疗药物。研究发现，硝酸甘油通过释放一氧化氮(NO)，从而激活细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶，导致产生鸟苷3,5-环一磷酸(cGMP)，通过肌球蛋白轻链的去磷酸化促进平滑肌细胞松弛，扩张血管，增加缺血心肌的灌注。除此之外，硝酸甘油的扩张血管作用可能与降钙素基因相关肽(CGRP)有关。硝酸甘油目前仍是治疗冠心病的经典药物，但NTG在连续使用24h后，部分患者可出现快速耐受，硝酸甘油的耐受的发生不仅影响临床疗效，还可能加剧血管内皮损伤，是限制其临床使用的关键原因。研究证明，硝酸甘油的耐受性产生与其导致生物转化酶——乙醛脱氢酶(ALDH2)活性降低，导致活性氧(ROS)产生增多，降钙素相关基因肽(CGRP)生成减少相关。也有研究发现，硝酸甘油产生耐受性与血管内皮细胞功能障碍有关，其发生机制可能为硝酸甘油激活蛋白激酶C(PKC)，活化的蛋白激酶C磷酸化内皮型一氧化氮合酶(eNOS)氨基酸495位点，使其失活。

肉桂醛(Cinnamaldehyde,CA)为丙烯醛衍生物，是桂枝或肉桂的挥发油的主要成分，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病、抗肥胖、神经保护等多种药理作用，其来源充足，毒副作用小及绿色环保，在人类医疗、食品、美妆中具有广泛应用。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供肉桂醛在制备改善硝酸酯类药物耐受性的药物中的应用、药物组合物及其制剂，能够解决现有技术中硝酸甘油容易产生耐受性的问题，扩大硝酸甘油的临床应用。

本发明提供了肉桂醛在制备改善硝酸酯类药物耐受性的药物中的应用。

本发明还提供了肉桂醛在制备增加降钙素基因相关肽的表达的药物中的应用。本发明还提供了肉桂醛在制备蛋白激酶Cα抑制剂中的应用。

在本发明的某些实施例中，所述硝酸酯类药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸异山梨酯或戊四硝酯中的一种或多种。在本发明的某些实施例中，所述肉桂醛可以使用肉桂或肉桂提取物替代，但优选使用肉桂醛。

本申请发明人创造性地发现肉桂醛不仅能够通过激活瞬时感受器电位通道A1(TRPA1)受体，促进降钙素基因相关肽(CGRP)释放，还能够抑制蛋白激酶Cα的活性，逆转硝酸酯类药物的耐受性，降低硝酸酯类药物的使用剂量，延长硝酸酯类药物的作用时间。本发明以硝酸甘油为例进行实验，实验结果证实，针对已经产生硝酸甘油耐受性的实验对象，将肉桂醛和硝酸甘油联合使用比起单独使用硝酸甘油的血管舒张效果以血管环最大舒张程度Emax计高了近10％，即使使用较低的硝酸甘油剂量仍然能够达到更好的血管舒张效果，表明肉桂醛能够用于制备改善硝酸酯类药物耐受性的药物中的应用。

本发明提供了一种药物组合物，包括肉桂醛和硝酸酯类药物。本发明所述药物组合物将肉桂醛和硝酸酯类药物联合使用，以硝酸甘油为例进行实验，发现肉桂醛减少了硝酸甘油使用剂量，延长了硝酸甘油的作用时间，改善了硝酸甘油耐受，扩大了硝酸甘油的临床应用。