[发明专利]小电导钙激活钾离子通道激动剂及其合成和应用

说明书

本发明涉及一类如式I所述的化合物及其合成和应用，该类化合物可有效的激活SK通道，尤其对SK2通道具有较好的激动效力。本发明中同时涉及此类化合物在生物活性方面的测试。该类化合物可用于制备治疗共济失调相关疾病的药物，尤其在制备治疗脊髓小脑共济失调II型（SCA2）药物中应用较广。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一类新化合物的合成，该类化合物可有效的激活SK通道，尤其对SK2通道具有较好的选择性。该类化合物可用于制备治疗脊髓小脑共济失调2型(SCA2)疾病的药物。

背景技术

脊髓小脑共济失调(SCAs)是一组常染色体显性遗传的进行性加重的神经系统退行性疾病，占神经系统遗传病的10％-15％，发病率约(0.3-4.0)/100万，属于罕见病的一种。其核心症状为小脑共济失调，可伴有锥体外系、锥体束体征、视神经萎缩、外周神经病变、情绪和认知功能障碍等。大多数脊髓小脑型共济失调的发病可归因于潜在的基因突变和编码蛋白的功能丧失等。脊髓小脑共济失调2型(SCA2)是脊髓小脑共济失调的一种亚型，主要由ATXN2基因编码区CAG重复序列扩增，造成蛋白多聚谷氨酰胺(poly Q)的异常积累引发的。尽管对SCA2的病因有了清楚的认识，但目前该病的治疗仍以改善临床症状为主，尚缺乏有效的治疗方案。

研究发现，小脑浦肯野细胞(Purkinje cell)的起搏活动与SCA2相关。PCs的正常起搏活动是将小脑皮质信息正确编码到DCN和其他运动协调区域的基础，然而当细胞内调节膜电位的通道的表达或功能发生改变，则会导致PCs功能的紊乱。已有研究表明：小电导Ca²⁺激活的K⁺通道即SK通道是调节小脑浦肯野细胞(PCs)起搏活动的主要离子通道之一。小电导钙激活钾通道(SK)包括4个基因编码，即SK1、SK2、SK3及IK通道。其中SK2通道广泛分布在中枢神经系统，特别是在浦肯野细胞中分布最为广泛，对控制小脑浦肯野细胞(PCs)的起搏活动起着关键作用，可以作为治疗SCA2最有潜力的作用靶点。

近年来，具有SK通道亚型选择性的激动剂陆续被研究人员发现。1-EBIO及NS309是最早发现的SK通道激动剂，但该类化合物存在效力低、选择性宽泛(IKSK1＝SK2＝SK3)等问题。CyPPA可以选择性作用于SK2和SK3通道(SK3SK2SK1＝IK)，但其激活能力较NS309差。2012年，Bezprozvanny小组开发的选择性SK通道激动剂—NS13001，可有效地激活SK2和SK3通道，而对SK1或IK通道没有激活作用(SK3SK2SK1)。2019年9月，FDA授予CAD-1883为治疗脊髓小脑性共济失调的孤儿药(即罕见病用药)的资格，成为SCAs治疗药物开发中的重大突破。上述已有SK通道激动剂对不同亚型通道的激活效力仅在微摩尔水平，一定程度上限制了其成药的可能性，因此开发替代的化合物尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一类活性更高，选择性更好，结构新颖的SK通道激动剂，同时提供其在SK2通道激活能力及选择性上的应用。

第一方面，本发明提供了一种式I所示的化合物或其药学上可接收的盐：

其中，

R¹选自C1-C5烷基；

R²选自H、C1-C5烷基；

R³选自H、C1-C5烷基；

R⁴选自R取代或未取代的芳基，R取代或未取代的苄基，R取代或未取代的杂芳基，R取代或未取代的3-8元杂环基，R取代或未取代的3-8元环烷基，R取代或未取代C1-C8烷基；

X选自C、N R⁵或S；

Y选自C、N-R⁶或S。