[发明专利]SMARCA4突变体及其在结直肠癌药物开发中的应用

说明书

本发明公开了一种SMARCA4突变体及其在结直肠癌药物开发中的应用，该SMARCA4突变基因与野生型SMARCA4基因型相比，具有c.3127CT突变。所述SMARCA4突变基因可在如下方面的应用：(1)作为检测靶点在制备用于预测受试者用药敏感性的检测试剂中的应用，所述用药敏感性为与SMARCA4相关药物的敏感性；(2)作为靶点在筛选药物中的应用，所述药物为作用于SMARCA4的抗结直肠癌药物；(3)SMARCA4小分子抑制剂用于抑制所述SMARCA4突变引起的结直肠癌的恶性表型。该SMARCA4蛋白突变体的发现和完善对抗癌药物的筛选及癌症的诊断和预后检测具有重要意义。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种SMARCA4蛋白突变体及其在结直肠癌的诊断、预后及药物开发和制备中的应用。

背景技术

真核细胞基因的转录过程需要染色体从致密的超螺旋结构变得疏松并使转录因子更易接近并结合核小体DNA，染色质的这种结构变化称为染色质重塑。染色质重塑引起染色质结构的动态变化主要有两种机制：一种是不需要水解ATP供能情况下由组蛋白修饰复合物对组蛋白N末端尾部进行共价修饰；另一种是依赖ATP的染色质重塑复合物利用水解ATP获得的能量滑动核小体改变组蛋白与DNA的相对位置。根据所含功能结构域的不同，ATP依赖的染色质重塑复合物可以分为SWI/SNF、ISWI、CHD和INO80四个亚家族。每一个染色质重塑复合物亚家族里面都含有相应的ATP酶催化亚基，结合其他不同的亚基发挥各自的作用。

SWI/SNF复合物(酵母交配型转换/蔗糖不发酵复合物)是第一个在酵母中被鉴定的染色质重塑复合物，以ATP依赖的方式调节从酵母到人类的基因转录。根据亚基组成形式的不同，SWI/SNF亚家族主要分为BAF复合物(BRG1/BRM-associated factor complexes)和PBAF复合物(polybromo-associated BAF complexes)两种。BAF复合物中，BRM或BRG1为核心催化亚基，均为ATP酶，分别由SMARCA2和SMARCA4基因编码。目前研究发现，哺乳动物SWI/SNF复合物在胚胎发育、组织分化、细胞衰老与凋亡，DNA修复等方面起着重要作用。

SMARCA4(SWI/SNF related，matrix associated，actin dependent regulatorof chromatin，subfamily a，member 4)，编码BRG1蛋白，又名BAF190，SNF2-beta，SNF2L4和SWI2等。SMARCA4基因由35个外显子和34个内含子构成，所编码蛋白质的相对分子质量为205kDa，该蛋白是SWI/SNF染色质重塑复合物中具有ATP酶催化活性的关键亚基。SMARCA4能通过水解ATP为SWI/SNF复合物提供能量促使染色质结构发生改变，进而暴露基因序列上启动子结合位点、易化转录因子的结合，从而调控目的基因的表达。

SWI/SNF复合物亚基的编码基因在近20％的人类恶性肿瘤中存在突变，突变造成蛋白功能异常及失活，导致肿瘤发生。在多种高发肿瘤中发现了SMARCA4的突变，包括皮肤癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌和白血病等。因此，SMARCA4蛋白突变体的发现和完善对抗癌药物的筛选及癌症的诊断和预后检测具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种SMARCA4突变体及其应用。主要为了弥补SMARCA4的新突变体，以及研究该突变体对结直肠癌细胞的影响，为结直肠癌诊断、预后及药物开发和制备提供新的解决方案。

为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种SMARCA4突变基因，与野生型SMARCA4基因相比，该SMARCA4突变基因具有c.3127CT突变。更具体地，该SMARCA4突变基因的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。