[发明专利]一种AChE-EGFR双靶点抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种AChE‑EGFR双靶点抑制剂及其制备方法和应用，所述AChE‑EGFR双靶点抑制剂包括具有如通式(I)所示的化合物。本发明化合物对胆碱酯酶以及生长表皮因子具有很强的靶标抑制活性，保留了他克林和EGFR抑制剂的靶标抑制活性，都在纳摩尔级别。同时提高了传统EGFR抑制剂的中枢透过性，减少他克林的不良反应以及降低了他克林的强细胞毒性。具有良好的脂水分配系数和一定的水溶性能够有较好的生物利用度，抑制AD发病的诱发因素同时能够改善认知障碍，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种靶点抑制剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种AChE-EGFR双靶点抑制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

阿尔茨海默症(AD)被世界卫生组织宣布为“全球公共卫生重点”，因为对这种极其复杂的疾病没有永久的治疗方法。在过去的几十年里，针对AD这样的复杂疾病，在复杂的发病机制中同时干预两个甚至多个靶点可能会获得更好的治疗效果。与单靶点药物或联合共给药相比，双靶点药物具有疗效最佳、耐药慢、药代动力学(PK)可预测、避免药物-药物相互作用等优点。

目前，用于治疗早期轻、中度AD的药物只有5种，分别是利伐他明、石杉碱甲、多奈哌齐、美刚胺和GV-971(目前仅获中国国家药品监督管理局批准)其中大部分与改善乙酰胆碱(ACh)水平密切相关，这有力地支持了最古老的胆碱能假说在AD发病机制中的重要作用。胆碱能相关药物通常通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的水平，增加中枢神经系统(CNS)和外周ACh的水平，可抵消AD引起的记忆衰退。

EGFR抑制剂在AD治疗上具有很大的潜力，近些年来，多项研究表明EGFR抑制剂(吉非替尼等)在AD模型小鼠中能够抑制神经炎症，抑制氧化应激，改善认知障碍。研究表明EGFR在神经元的发生发展中发挥着重要的作用，淀粉样蛋白级联假说是阿尔默海滋症机制研究的重要部分，在一些研究表明，淀粉样蛋白可以诱导EGFR的激活，同时激活EGFR下游信号通路PI3K，进一步引起神经细胞受损以及认知障碍。有研究已经证明EGFR/PI3K信号通路与淀粉样蛋白诱导的记忆损失有关。EGFR是治疗Aβ诱导记忆丧失的靶点之一。同时EGFR抑制剂在治疗AD上面存在很大的挑战，中枢透过性差是最大的挑战。提高EGFR抑制剂的中枢透过性是治疗AD的最主要目标之一。胆碱酯酶抑制剂作为治疗AD的药物，他克林作为高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有高中枢透过性，但其使用存在严重不良反应，连接侧链会大大减少其不良反应。AD作为发病机制多样的神经退行性疾病，多靶标治疗是目前更重要的方法。他克林与EGFR抑制剂联合设计双靶标抑制剂，不仅可以提高EGFR抑制剂的中枢透过性，还可以改善他克林的不良反应，从多角度改善AD的病理，从而起到治疗AD的作用。

阿尔茨海默症病因复杂，胆碱能假说是其目前主流的治疗方法之一。因此在复杂的发病机制中同时干预两个甚至多个靶点可能会获得更好的治疗效果。与单靶点药物或联合共给药相比，双靶点药物具有疗效最佳、耐药慢、药代动力学(PK)可预测、避免药物-药物相互作用等优点。基于AChE和EGFR是与与AD密切相关的靶点，设计双靶点抑制剂，可能会提高化合物在临床中的疗效。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种具有良好的脂水分配系数和生物利用度的AChE-EGFR双靶点抑制剂；本发明的另一目的是提供一种AChE-EGFR双靶点抑制剂的制备方法；本发明的另一目的是提供一种AChE-EGFR双靶点抑制剂的应用。

技术方案：本发明的一种AChE-EGFR双靶点抑制剂，包括具有如通式(I)所示的化合物：

其中，R为CH₃或Cl或H，其中n为2,3,4,5,6，R的取代位置可以是在苯环的邻位或间位；R1为不同位置取代分子，取代位置为邻位、间位或对位，可以是F、Cl、Br或CH₃等。

所述抑制剂选自以下任一化合物：