[发明专利]一种地拉罗司的制备方法

权利要求书

1.一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)对氨基苯甲酸与2-三甲硅基乙醇进行酯化反应，得到化合物INT-1：

(2)化合物INT-1与亚硝酸钠在酸性水溶液体系中，进行重氮化反应，生成重氮盐中间体，其进行还原反应，得到苯肼化合物INT-2：

(3)苯肼化合物INT-2与2-[2-(苄氧基)苯基]-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮在溶剂体系中进行环合反应，得到化合物INT-3：

(4)化合物INT-3进行催化氢化脱保护反应，得到化合物INT-4：

(5)在四丁基氟化铵存在下，化合物INT-4进行脱保护反应，得到地拉罗司：

2.根据权利要求1所述的一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述对氨基苯甲酸与2-三甲硅基乙醇的摩尔比为1:1.2-1.6；

所述酯化反应在磺酸衍生物存在下进行；

所述磺酸衍生物为对甲苯磺酸、甲基磺酸、对十二烷基苯磺酸、苯磺酸、2,4,6-三异丙基苯磺酸或间硝基苯磺酸中的任意一种或至少两种的组合；

所述磺酸衍生物与对氨基苯甲酸的摩尔比为0.005-0.05:1；

步骤(1)所述酯化反应的溶剂为甲苯或二甲苯中的一种或组合；

所述酯化反应的温度为90-110℃，反应时间为2-6小时。

3.根据权利要求1和/或2所述的一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物INT-1与亚硝酸钠的摩尔比为1:1-1.1；

所述还原反应所使用的还原剂为亚硫酸钠；

所述亚硫酸钠与化合物INT-1的摩尔比为3-5:1；

所述重氮化反应的温度为-5～5℃，反应时间为0.5-1小时；

所述还原反应的温度为70-90℃，反应时间为2-6小时。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述苯肼化合物INT-2与2-[2-(苄氧基)苯基]-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮的摩尔比为1:1-1.05；

所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或异丁醇的任意一种或至少两种的组合；

所述环合反应的温度为50-100℃，反应时间为3-12小时。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述催化氢化脱保护反应为将化合物INT-3在钯炭作为催化剂的情况下与氢气进行反应，得到化合物INT-4；

步骤(4)所述催化氢化脱保护反应的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种；

所述催化氢化脱保护反应的温度为30-60℃，时间为6-12小时；

步骤(4)所述催化氢化脱保护反应在常压下进行。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述四丁基氟化铵与化合物INT-4的摩尔比为2-5:1；

步骤(5)所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈中的任意一种或至少两种的组合；

步骤(5)所述脱保护反应的温度为40-80℃，反应时间为2-6小时。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在磺酸衍生物存在下，对氨基苯甲酸与2-三甲硅基乙醇以摩尔比为1:1.2-1.6，于90-110℃，酯化反应2-6小时，得到化合物INT-1；

(2)在酸性水溶液体系中，化合物INT-1与亚硝酸钠以摩尔比为1:1-1.1，于-5～5℃，重氮化反应0.5-1小时，得到重氮盐溶液；加入预冷的亚硫酸钠水溶液，升温70-90℃，反应2-6小时，得到苯肼化合物INT-2

(3)苯肼化合物INT-2与2-[2-(苄氧基)苯基]-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮在溶剂体系中、在50-100℃进行环合反应3-12小时，所述苯肼化合物INT-2与2-[2-(苄氧基)苯基]-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮的摩尔比为1:1-1.05，得到化合物INT-3；

(4)在钯炭作为催化剂的情况下与氢气进行催化氢化脱保护反应，得到化合物INT-4；

(5)在四丁基氟化铵存在下，化合物INT-4在40-80℃进行脱保护反应2-6小时，得到地拉罗司。