[发明专利]可注射原位凝胶缓释递药系统、载药制剂及其制备方法

说明书

本发明一种可注射原位凝胶缓释递药系统、载药制剂及其制备方法，系统包括作为凝胶缓释递药系统核心原料为甘草酸、甘草次酸、甘草酸二钠、甘草酸单钾盐、甘草酸单铵盐中的一种或几种，药学上可接受的与水互溶的溶剂，发挥治疗作用的活性成分。制备方法为按照处方量称取甘草酸、甘草次酸及甘草酸盐，加入溶剂中，加热搅拌使体系完全溶解，冷却至室温，再加入活性成分，搅拌溶解，经滤膜过滤除菌，即得可注射原位凝胶缓释递药组合物。该组合物在常温下是溶液，在给药部位或者进入机体后，有机溶剂逐渐扩散，组织液渗入凝胶基质，凝胶基质快速由溶液状态转变成凝胶状态，活性物质被储存于凝胶孔隙中，随后缓慢从凝胶中释放出来，发挥缓释递药作用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种可注射原位凝胶缓释递药系统和载药制剂，及其制备方法。

背景技术

原位凝胶又称为在位凝胶，是一种新型递药系统，它与用药部位接触前呈液态，与用药部位接触后立即发生相转变，由液态转化成固态或半固体状。使用前活性药物与凝胶材料可以形成均匀透明溶液，注射后形成凝胶状。原位凝胶剂具有生物相容性好、用药部位滞留时间长、良好的药物缓控释性、制备工艺简单、递药方便等特点。

原位凝胶分为温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型和溶剂交换型等。原位凝胶剂作为一种新型的凝胶剂，广泛用于缓释、控释和脉冲释放等新型递药系统中，原位凝胶可以用于皮下、皮肤表面、眼部、鼻腔、口腔、直肠、阴道、关节腔、肌内等多部位多途径递药。

现有原位水凝胶的凝胶物质主要选用泊洛沙姆、壳聚糖、海藻酸钠、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚碳酸亚乙酯、醋酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、卡波姆等高分子，有机溶剂常选用N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、甘油糖醛等。这些原位凝胶使用大量的高分子、交联剂和有机溶剂，在体内降解缓慢且有残留，存在安全性的问题。

甘草酸属于三萜类化合物，提取自甘草根部，纯品甘草酸为白色针状晶体，熔点220℃，其结构中包含一分子甘草次酸和两分子葡萄糖醛酸，分为α和β两种异构体，分子中有三个羧基，可呈单盐、二盐、三盐等三种形式。具有抗炎、保护肝脏等作用，临床常用于各种急慢性肝炎以及肝硬化等疾病。甘草次酸属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，可代替去氧皮质酮用于阿狄森病的治疗。甘草酸二钠具有抗炎、保护肝脏、降血脂、增强免疫力，也可作为低热量甜味剂。甘草酸单钾盐属于抗肝炎药。适用于防治病毒性、慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化。甘草酸单铵盐对气管炎、支气管炎、咳嗽、哮喘等呼吸系统疾病有显著疗效，对消化道感染、乙肝、口腔溃疡、胃溃疡等也有效果。

文献1(游广娇等，甘草酸水凝胶载药体系的构建及其对黄芩素体外属性的影响，中华中医药杂志，2021年，36(7)：3977-3981)报道了甘草酸单铵盐自组装行为构建甘草酸单铵盐水凝胶载药体系，制备甘草酸单铵盐水凝胶的最佳浓度为10mg/mL。文献2(王文苹等，甘草酸水溶液的凝胶化特性，中国医院药学杂志，2020年，40(16)：1724-1727)报道了当甘草酸水溶液浓度达20mg/mL时经放置后可形成稳定性良好的水凝胶，该凝胶黏度随温度升高而逐渐降低。专利申请CN201911063092.7公开了甘草酸和五环三萜化合物或者四环三萜化合物的混合物为凝胶分子，以磷酸盐缓冲溶液为凝胶溶剂，制备抗菌水凝胶的方法。以上现有技术公开的含有甘草酸或者甘草酸盐的水凝胶均属于体外形成凝胶而非原位形成凝胶，体外形成凝胶的注射性差、浓度偏低、体外凝胶灭菌困难等缺点。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺陷，提供一种可注射原位凝胶缓释递药系统和载药制剂，及其制备方法；本发明通过以甘草酸、甘草次酸、甘草酸二钠、甘草酸单钾盐、甘草酸单铵盐中的一种或者几种为凝胶基质，选取合适比例溶剂，一定条件下制备得到可注射原位凝胶缓释递药系统，注射前为溶液，注射进入机体内则原位形成凝胶，该原位凝胶系统可以用于载药。该缓释递药系统原料易得，制备方法简便、制剂便于注射、最大载药量高、缓释效果较好。