[发明专利]化合物在制备预防和/或治疗疾病的产品中的应用

说明书

本发明属于生物技术领域，具体涉及式(I)所示化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐；其中，X为氧原子、硫原子、亚胺基、烃基或烃基衍生基团；R1为多并苯基、苯基并杂环芳基、环烯烃或其衍生基团；本发明的化合物能够很好地抑制金属β‑内酰胺酶的活性。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及化合物在制备预防和/或治疗疾病的产品中的应用。

背景技术

2017年，WHO公布的对人类健康威胁最大的超级细菌中，耐碳青霉烯鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌和肠杆菌被列为“极大危害”级别。碳青霉烯类抗生素被誉为“人类健康的最后防线”，而被耐此类药物的细菌感染后，临床上治疗基本束手无策。该类细菌耐碳青霉烯类抗生素的机制是其体内存在编码金属β-内酰胺酶的基因，该酶可催化抗生素水解失效。目前，对人类威胁最大的一类金属β-内酰胺酶是新德里金属β-内酰胺酶1(NDM-1)，其因为在于金属β-内酰胺酶1(NDM-1)可高效水解β-内酰胺类抗生素，且编码NDM的基因位于质粒上，可在细菌间快速传播，并有极高的概率发生突变。

目前，有关抑制剂的研究均为靶向NDM-1活性中心，这是因为在NDM-1水解底物过程中，底物与NDM-1活性中心Zn²⁺配位后发生反应，活性中心是水解反应发生的场所，在NDM-1结构中至关重要。抑制剂的研发路线主要有两条，或靶向剥离或取代活性中心Zn²⁺以破坏NDM-1活性中心结构，或模仿底物中间体与NDM-1活性中心结合，阻止底物进入活性中心。有关NDM-1抑制剂虽有较多报道，但目前尚无有效的抑制剂可应用于临床，主要是因为这些抑制剂或对人体毒性大，或抑菌效果差。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供化合物在制备预防和/或治疗疾病的产品中的应用。

第一个方面，本发明提供式(I)所示化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐；

其中，X为氧原子、硫原子、亚胺基、烃基或烃基衍生基团，例如X可以为烃基被氨基、取代氨基、羧基、羟基、巯基、酯基、芳基、取代芳基、芳杂环、取代芳杂环的取代基任意取代或修饰得到的烃基衍生基团；

R1为多并苯基、苯基并杂环芳基、环烯烃或其衍生基团，例如R1可以为一个或多个芳基或杂环芳基与一个或多个芳基或杂环芳基稠合而成的衍生基团，可以列举如萘基、三并苯基、四并苯基、苯并多元环烯基、苯并多元环炔基、二苯并多元环烯基、苯并多元环炔基等基团。

可选地，R1为萘基、蒽基或苯并五元含氮杂环。

第二个方面，本申请提供如上所述的化合物或其衍生物的制备方法，包括：

1)混合1-萘酚、铯盐、溶剂及卤化乙酸甲酯，得到混合物；

2)混合物反应完全后，过滤并将滤液旋干得到第一中间产物；

3)混合第一中间产物、碱水合物、溶剂，得到反应体系，将体系加热至一定温度后反应10～60分钟，冷却至室温，调节pH数值在0.5～2，随后过滤干燥，得到第二中间产物；

4)在氮气保护下下混合第二中间产物、溶剂和有机氯化物，至反应体系澄清，随后干燥得到第三中间产物；

5)混合6-氨基青霉烷酸、水、溶剂和第三中间产物，室温反应10～60分钟后，调节体系pH至0.5～2.0，得到所述化合物或其衍生物。

可选地，步骤1)中，1-萘酚、铯盐及卤化乙酸甲酯的摩尔比为1:1-10:1-10。

可选地，步骤2)中，所述反应的温度为50-100℃，反应的时间为0.5-3小时。

可选地，步骤3)中，第一中间产物、碱水合物的摩尔比为1:1-10。