[发明专利]去甲基化酶ALKBH5在治疗肝缺血再灌注损伤中的应用

说明书

本发明提供了去甲基化酶ALKBH5在治疗肝缺血再灌注损伤中的应用。所述药物的作用具有如下中的至少一种：1)治疗肝缺血再灌注损伤；2)促进肝巨噬细胞向M2型极化；3)抑制肝巨噬细胞向M1型极化；4)促进PPAR‑γ信号通路；5)促进Arg‑1、Ym‑1、CD163、IL‑10上调；6)抑制TNF‑α、IL‑1β上调。本发明丰富了对肝缺血再灌注损伤的认知，并为肝缺血再灌注损伤的潜在生物标志物和治疗靶标提供了新的见解，为开发新的预防、缓解和/或治疗缺血再灌注损伤的药物提供新的思路，为肝I/R损伤提供新的药物靶点。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及去甲基化酶ALKBH5在治疗肝缺血再灌注损伤中的应用。

背景技术

缺血再灌注损伤(Ischemia/reperfusion injury,I/RI)是导致肝移植术后肝功能不良或无功能、甚至移植失败的最重要原因之一，其本质为过度的炎症应答反应，位于肝血窦内的巨噬细胞是触发I/RI的“关键性启动胞”。肝巨噬细胞具有较强的可塑性，在不同的微环境下分化为不同的表型而执行使其专门的功能。根据活化状态和功能，肝巨噬细胞主要可分为经典活化巨噬细胞(M1)和替代活化巨噬细胞(M2)。现已明确再灌注期肝巨噬细胞向M1型转化后，会大量释放活性氧自由基(ROS)、TNF-α等多种炎症因子，影响邻近的肝细胞、血窦内皮细胞、星状细胞及中性粒细胞等，是触发I/RI的关键原因；而M2型肝巨噬细胞则通过下调MHC-Ⅱ类抗原表达、减少炎性因子产生等多种途径实现抑制炎症的作用。大量研究均证实肝巨噬细胞的表型是影响肝I/RI进程及转归的关键事件，因此调节肝巨噬细胞向M2型极化可以明显改善肝缺血再灌注损伤。

ALKBH5是一种著名的m6A去甲基化酶，对许多生物过程均有重要的影响，如增殖、侵袭、转移、骨化等。ALKBH5还参与了癌症与非癌症的发生与发展。已经有研究表明了ALKBH5缓解了心脏的缺血再灌注损伤(Yongchao Zhao etc.)。然而，ALKBH5是否参与并调节了肝脏的缺血再灌注损伤过程，目前暂未所知。

发明内容

针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了去甲基化酶ALKBH5在治疗肝缺血再灌注损伤中的应用，其提供了肝脏的缺血再灌注损伤的新治疗靶点。

本发明一方面，提供一种去甲基化酶ALKBH5作为靶点在制备药物中的应用，所述药物的作用具有如下中的至少一种：

1)治疗肝缺血再灌注损伤；2)促进肝巨噬细胞向M2型极化；3)抑制肝巨噬细胞向M1型极化；4)促进PPAR-γ信号通路；5)促进Arg-1、Ym-1、CD163、IL-10上调；6)抑制TNF-α、IL-1β上调。

本发明另一方面，提供一种去甲基化酶ALKBH5促进剂在在制备药物中的应用，所述药物的作用具有如下中的至少一种：

1)治疗肝缺血再灌注损伤；2)促进肝巨噬细胞向M2型极化；3)抑制肝巨噬细胞向M1型极化；4)促进PPAR-γ信号通路；5)促进Arg-1、Ym-1、CD163、IL-10上调；6)抑制TNF-α、IL-1β上调。

进一步地，所述去甲基化酶ALKBH5促进剂包括能够促进ALKBH5表达和/或提高ALKBH5活性的制剂。

进一步地，所述制剂包括小分子化合物、包含核酸分子的构建物中的一种。

进一步地，所述核酸分子为以ALKBH5为靶序列、通过引物扩增得到，

所述引物的上游序列：CGGGACCACCAAGCGGAAATAC；

下游引物：CCTCTTCCTCCTTCTGCAACTGATG；

所述包含核酸分子的构建物为ALKBH5的过表达质粒或过表达腺相关病毒。