[发明专利]TRBC1抗体及其应用

说明书

本发明公开了TRBC1抗体及其应用，属于抗体及其应用领域。本发明要解决的技术问题是：如何有效治疗T细胞来源的癌症。为解决该技术问题，本发明提供特异性结合TRBC1蛋白的抗体或其抗原结合片段，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含氨基酸序列分别是序列16第26‑35位、第53‑59位和第98‑110位的HCDR1、HCDR2和HCDR3；所述轻链可变区包含氨基酸序列分别是序列17第27‑32位、第50‑52位和第89‑97位的LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明筛选获得了鼠源抗体分子3H9，3H9可以介导CD16a受体阳性的效应细胞对靶细胞的杀伤，从而具备抑制肿瘤的潜力。

技术领域

本发明涉及抗体及其应用领域，具体涉及TRBC1抗体及其应用。

背景技术

从组织来源分辨，淋巴癌变大致上可以分为两类，即T细胞和B细胞来源。T细胞癌变临床及生物学意义上均较为异质，总体上各型T细胞淋巴瘤发病率低于B细胞淋巴瘤，在全体非霍奇金淋巴瘤中占10-20％，而在急性白血病中占20％。最常见的组织亚型包括外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL-NOS)，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angio-immunoblastic T-cell lymphoma,AITL)和间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlarge cell lymphoma,ALCL)。而急性淋巴母细胞白血病(acute LymphoblasticLeukaemias,ALL)病人群体中，约有20％为T细胞表型。

T细胞淋巴恶性肿瘤往往侵袭性强于B细胞淋巴瘤，病人5年生存率仅有30％，多与播散性发病、预后评分不良以及结外发病关联。单独化疗效果较差，现有疗法仅对不到30％的病人有效。

针对B细胞淋巴瘤，有抗CD20治疗性单抗，如利妥昔单抗(美罗华)可以极大改善治疗效果，而对T细胞淋巴瘤来说，目前尚无有效、低毒性的免疫治疗手段。这是因为，癌性(克隆化Clonal)T细胞与正常T细胞表面标记物差别有限，开发特异性针对癌性T细胞的药物难度较大。在B细胞淋巴瘤药物开发中，也存在类似问题，但无差别的清除B细胞带来的免疫抑制效应相对较小，病人可以耐受，而且，正常B细胞长期清除带来的免疫球蛋白损失，可以通过输注外源性的IgG获得补充。然而，类似的策略不能够应用于T细胞癌变的治疗---T细胞的清除往往造成严重的免疫抑制和严重副作用，并且，对T细胞的清除带来的副作用，尚无合理的临床补救措施。如Alemtuzumab，其靶点为CD52，对T细胞肿瘤具有一定的治疗效果，但其应用却因带来严重细胞免疫缺陷副作用而受到限制，这种副作用主要归因于T细胞清除，病人的感染率大为升高。

因此有必要开发治疗T细胞来源淋巴瘤/白血病的新治疗手段。Suman Paμl(S.Paμl etal.,Sci.Transl.Med.10.1126/scitranslmed.abd3595(2021).)等人开发了一种T细胞接合器形式的双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb)，该型抗体一端特异性的靶向克隆性T细胞(肿瘤)表面的T细胞受体β分子的可变区，另一端靶向T细胞表面的CD3分子，从而介导正常T细胞对(T细胞)肿瘤的杀伤。这项研究是一次研发特异性针对T细胞肿瘤的有益尝试，颇具启发性。然而，该研究获得的两个BsAb用于T细胞肿瘤却具有以下成药性方面的问题：

(i)由于T细胞β受体亚基可变区具有多态性，如果要做成货架(off-the-shelf)产品，则需要开发数十种分子实体(TRBV编码基因共有68种，分属于30个家族)，效率较低。

(ii)采取scFv串联的形式，将针对T细胞受体β亚基可变区(TRBV)和CD3亚基的两臂相连构建的双抗分子仅含有250个左右氨基酸，分子量小于30KD，药物代谢不具备优势，从而预测其临床给药不友好，病人依从性较差。

(iii)T细胞接合器形式的双抗诱发细胞因子风暴的几率较大，副作用发生率高且较严重。