[发明专利]PRMT5抑制剂在制备治疗耐药实体瘤的药物中的用途

说明书

本发明公开了PRMT5抑制剂在制备治疗耐药实体瘤的药物中的用途，属于医药领域；本发明构建化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，应用PRMT5抑制剂克服三阴性乳腺癌化学药物治疗耐药，极大扭转了肿瘤患者在出现化学药物治疗耐药后无药可用的困境，延缓肿瘤进展速度，提升肿瘤患者的生存时间，具有重要的临床应用前景和需求。本发明将PRMT5抑制剂用于治疗化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，能够有效抑制肿瘤的增殖与生长，在治疗化学药物耐药细胞方面具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种PRMT5抑制剂在制备治疗耐药实体瘤的药物中的用途。

背景技术

化疗是化学药物治疗的简称，通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一，和手术、放疗一起并称癌症的三大治疗手段。其中应用最为广泛的药物之一，紫杉醇是一种天然的抗癌药物，分子式为C₄₇H₅₁NO₁₄，在临床上已经广泛应用于多种实体肿瘤的治疗，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌及部分头颈癌。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其主要作用机制是使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，抑制癌细胞的有丝分裂并触发细胞凋亡。含有紫杉醇类药物的化疗方案，是国内外各大乳腺癌诊疗指南中，优先推荐应用于三阴性乳腺癌治疗中的方案，在临床中广泛应用。三阴性乳腺癌，因缺乏ER、PR、HER2的表达，缺乏有效的治疗靶点，化学药物尤其是紫杉醇类药物发挥着重要作用。

当化学药物治疗耐药，疾病进展后，按照国内外指南推荐，后续可选择的方案为戈沙妥珠单抗或其他类型的化学药物。前者为新型抗体偶联药物，目前国内尚未正式应用于临床。并且从相关的ASCENT临床试验数据看，当三阴性乳腺癌应用紫杉醇类药物进展后，戈沙妥珠单抗治疗组的中位PFS时间为5.6个月，虽高于其他化疗方案的1.7个月，但疗效仍远远不能满足患者治疗的需求。因此三阴性乳腺癌化学药物治疗耐药后，亟需新机制及新靶点的药物来克服耐药，从而提高患者的生存。

因此，如何克服三阴性乳腺化学药物治疗耐药是目前包括临床医生、科研人员和医药公司研究的热点。目前我国尚无利用蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）抑制剂，克服三阴性乳腺癌化学药物治疗耐药的方法。

发明内容

本发明的目的在于将PRMT5抑制剂用于治疗化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，能够有效抑制肿瘤的增殖与生长，在治疗化学药物耐药细胞方面具有广泛的应用前景。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

具体地，本发明涉及PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤耐药的药物中的用途。本发明构建化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，利用PRMT5抑制剂对其进行治疗，能够有效抑制耐药细胞株的生长与增殖，延缓肿瘤的生长，即一定剂量的PRMT5抑制剂对化学药物耐药细胞株具有较好的治疗效果。

具体地，本发明涉及PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤耐药的药物中的用途，其中PRMT5抑制剂包括PRMT降解剂。

在本发明的一些优选实施方式中，PRMT5抑制剂包括CRISPR-Cas9敲除PRMT、慢病毒转染敲降PRMT（shPRMT）、小干扰RNA敲降PRMT（siPRMT）得到的PRMT5抑制剂。

在本发明的一个优选实施方式中，实体肿瘤包括良性实体瘤和恶性实体瘤；良性实体肿瘤包括错构瘤、平滑肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、腺瘤或腺瘤性息肉；恶性实体瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌，还有头颈部恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、甲状腺癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤。

在本发明的一个优选实施方式中，实体瘤为三阴性乳腺癌。

在本发明的一个优选实施方式中，预防或治疗实体肿瘤耐药是乳腺癌对紫杉醇产生的耐药。