[发明专利]一种5-（3-（磺酰胺基）苯基）-1H-吡咯-2-羧酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种5‑(3‑(磺酰胺基)苯基)‑1H‑吡咯‑2‑羧酸衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种5‑(3‑(磺酰氨基)苯基)‑1H‑吡咯‑2‑羧酸衍生物，本发明所述5‑(3‑(磺酰氨基)苯基)‑1H‑吡咯‑2‑羧酸衍生物可以干扰Keap1‑Nrf2相互作用，激活Nrf2及下游因子，降低炎症损伤，具有潜在的抗炎活性，可用于制备成抗炎药物用于众多炎症疾病的炎症损伤。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种5-(3-(磺酰胺基)苯基)-1H-吡咯-2-羧酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

氧化应激是机体内一种氧化还原失衡状态，持续的应激状态会损害细胞内核酸、蛋白质和脂质等生物大分子的正常生理功能，进而会导致多种相关炎性疾病，如神经退行性疾病(多发性硬化症、阿尔茨海默症或帕金森症)、炎症、心脑血管疾病(动脉粥样硬化)、糖尿病或癌症等。大量研究已经发现靶向Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch likeECH-associated protein 1，Keap1)-核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-relatedfactor2，Nrf2)-抗氧化反应元件(antioxidant redox element，ARE)信号通路激活Nrf2可以对各种应激和炎症相关疾病发挥保护作用。

激活Nrf2主要有共价激活和非共价激活两种方式。Nrf2共价激活剂主要是通过与Keap1的半胱氨酸残基(如：Cys151、Cys257、Cys273、Cys288、Cys297、Cys434、Cys613)发生共价相互作用，致使Keap1构象发生改变，从而解离并激活Nrf2而发挥细胞保护作用。如富马酸二甲酯(dimethyl fumarate，DMF)已经被FDA批准用于治疗银屑病和复发性多发性硬化症。巴多索隆(bardoxolone，CDDO)类似物是一种典型的亲电性Nrf2共价激活剂，其甲基修饰物加急巴多索隆(bardoxolone methyl，CDDO-Me)正在开展治疗肺动脉高压(PAH)的二期临床。然而，Nrf2共价激活剂对Keap1及细胞中普遍存在的富含半胱氨酸的其他靶点没有选择性，这种非特异性结合可能增加临床开发中的风险，很难达到治疗的选择性和专一性。

另一种激活Nrf2的方式是非共价阻断Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction，PPI)，释放Nrf2而达到激活Nrf2的效果。因此，提供一种具有竞争性、特异性、可逆性和高选择性的特点，同时能够避免共价激活Nrf2的潜在毒性的物质，是当前研究Nrf2激活剂作为炎症性疾病治疗药物的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-(3-(磺酰胺基)苯基)-1H-吡咯-2-羧酸衍生物及其制备方法和应用。所述5-(3-(磺酰胺基)苯基)-1H-吡咯-2-羧酸衍生物及其药学上可接受的盐对Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用具有非常好的抑制作用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种5-(3-(磺酰氨基)苯基)-1H-吡咯-2-羧酸衍生物，具有式Ⅰ所示结构：

其中，R₁为H、C1～10的烷基、卤素取代的C1～10的烷基、氰基取代的C1～10的烷基、羧基取代的C1～10的烷基、三元环取代的C1～10的烷基、四元环取代的C1～10的烷基、五元环取代的C1～10的烷基、六元环取代的C1～10的烷基、乙烯基取代的C1～10的烷基、芳基取代的C1～10的烷基、五元杂环的C1～10的烷基或六元杂环的C1～10的烷基；所述五元杂环的C1～10的烷基中的五元杂环或六元杂环的C1～10的烷基中的六元杂环中含有N、O或S；

R₂为H、羧基、羧基取代的C1～10的烷基、酰胺或酰胺取代的C1～10的烷基；

X为H、苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基或萘环。