[发明专利]一种马来酸氟伏沙明的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备马来酸氟伏沙明的新方法，以4‑三氟甲基苯硼酸和5‑甲氧基‑1‑戊炔为原料生成新的中间体化合物1‑(5‑甲氧基戊‑1‑烯‑1‑基)‑4‑(三氟甲基)苯，避免了使用格式试剂，反应条件温和、成本低、安全性好、工艺路线短、整体收率高，符合绿色化工趋势，具有良好的工业生产应用前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种马来酸氟伏沙明的制备方法。

背景技术

马来酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)，化学名为(E)-5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮O-(2-氨乙基)肟马来酸盐，是比利时Solvay公司研发的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，于1983年首次在瑞士上市，随后在德国等多国上市，2001年经FDA批准在美国上市，可用于治疗各种类型的抑郁症和强迫症，与传统的抗抑郁药物相比，马来酸氟伏沙明具有拟肾上腺素效能低，不易引起兴奋、多汗等优势，上市以来，在全球范围内得到了广泛的应用，其结构式为：

“抗抑郁新药马来酸氟伏沙明的合成,于冰等,中国药物化学杂志,第14卷第2期,第99-100页”公开了马来酸氟伏沙明的合成方法：4-甲氧基-1-溴丁烷的格氏试剂与对三氟甲基苯甲腈在四氢呋喃中回流反应，盐酸水解得到中间体(4-甲氧丁基)(4-三氟甲苯基)甲酮6。5和6在乙醇中缩合得到氟伏沙明7，7与马来酸成盐得到最终目标产物马来酸氟伏沙明(8)，反应路线如下：

CN101654419A公开了马来酸氟伏沙明的制备方法，以对三氟甲基苯甲酸为原料，先在酰胺化体系中合成N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺(Weinreb酰胺)，再与4-甲氧基丁基卤化镁反应制备出5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，进而制备马来酸氟伏沙明，反应如下：

然而现有技术公开的上述方法存在以下不足：1)制备关键性中间体化合物均使用了格式试剂，而格式试剂制备过程中用到的反应物、溶剂均为易燃易爆或者有毒物料，危险性较大，且要求无水、密闭、隔绝空气，一旦反应条件失控，极易导致超温超压泄漏，发生火灾、爆炸、人员中毒、环境污染等事故；2)工艺路线较长，导致副产物多，整体收率较低，不利于工业化生产。

针对现有技术存在的诸多问题，亟需开发一种适合工业化生产的新方法。

发明内容

本发明提供一种制备马来酸氟伏沙明的新方法，包括以下步骤:

(a)1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的制备

以4-三氟甲基苯硼酸、5-甲氧基-1-戊炔为原料，在Ni催化剂、磷配体和Cs₂CO₃存在下反应生成1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯，反应式为：

(b)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的制备

1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯在Co(acac)₂催化剂、还原剂存在下和NO反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟，反应式为：

(c)马来酸氟伏沙明的制备

5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与碱、2-氯乙胺盐酸盐反应生成氟伏沙明，然后与马来酸反应生成马来酸氟伏沙明，反应式为：