[发明专利]抗B7H6的抗体及其应用

说明书

本发明提出了一种抗B7H6的抗体及其应用，该抗体包括分别如SEQ ID NO:1、2和3或者与SEQ ID NO:1、2和3具有至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列；和/或分别如SEQ ID NO:4、5和6或者与4、5和6具有至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列。本发明实施例的抗体能够与人和猴B7H6蛋白进行结合，且利用该抗体制备的双特异性抗体具有较高的人和猴B7H6结合活性，能够有效治疗和/或预防B7H6介导的相关疾病。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及一种抗B7H6的抗体及应用。

背景技术

肿瘤疾病是全球第二大常见的死亡原因。目前全球针对肿瘤抗原靶点的单克隆抗体已经上市了大约10种，例如利妥昔单抗(针对CD20靶点)，曲妥珠单抗(针对HER2)，贝伐珠单抗(针对VEGF)和西妥昔单抗(针对EGFR)。目前，针对B7H6分子还没有上市药物。

B7H6是属于B7家族的I型跨膜蛋白，它包含了2个免疫球蛋白结构域。B7H6也是NK细胞活化性受体NKp30的配体。B7H6在多种肿瘤细胞上均有表达，但是在人的正常组织和健康外周血单核细胞并没有检测到B7H6的mRNA。在炎症环境中，一些促炎性细胞因子如IL-1β和TNF可以刺激CD14+CD16+单核细胞和中性粒细胞上调表达B7H6。B7H6的肿瘤表达谱非常广泛，这包括白血病、淋巴瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等。B7H6的表达与一些癌症的转移也存在关联，但是在多数肿瘤中B7H6的作用目前还不清楚。

目前，尽管B7H6在多种肿瘤中表达，但是针对这一分子的肿瘤治疗手段并不多。有研究者开发了针对B7H6的双特异性抗体，它的构建形式是BiTE，这种形式不含有天然抗体的恒定区，因此也决定了这种分子在体内的半衰期很短，很大程度上限制了其使用。同时，出于对非临床研究的需要，能与猴B7H6结合也是抗体选择考量的因素。目前已有抗体在人与猴B7H6结合能力上存在较大差异，因此在非临床研究时存在很多障碍。

因此，仍需继续研究，开发一种具有更高亲和力且人猴物种交叉的B7H6特异性抗体以及源自所述B7H6特异性抗体的双特异性抗体。

发明内容

本申请是基于发明人对下列问题和事实的发现而提出的：

B7H6在多种肿瘤细胞上均有表达，但是针对这一分子的肿瘤治疗以及研究手段并不多。

本申请的发明人成功地筛选到一种鼠源抗B7H6单克隆抗体，该单克隆抗体与人或猴B7H6蛋白具有较高的结合活性，此外，发明人对上述单克隆抗体的恒定区进行人源化，保留鼠源抗B7H6单克隆抗体的CDR，以获得嵌合抗体，更进一步地，将所述嵌合抗体的轻链可变区或重链可变区中的框架区进行人源化，得到抗B7H6的完全人源化抗体，所述人源化抗体不仅能够特异性的靶向结合人B7H6蛋白和猴B7H6蛋白，而且具有免疫原性低的特点，能够有效治疗和/或预防B7H6介导的相关疾病。

此外，利用所述抗B7H6抗体制备的双特异性结合分子或者多特异性结合分子同样能够特异性的靶向结合人B7H6蛋白和猴B7H6蛋白，且通常地，基于双特异性结合分子或者多特异性结合分子的特异性，所述双特异性结合分子或者多特异性结合分子能够靶向结合高表达B7H6的细胞，从而治疗或者预防多种疾病，如肿瘤，此外，所述鼠源抗B7H6单克隆抗体、双特异性结合分子或者多特异性结合分子能够用于高表达B7H6的相关疾病的研究。