[发明专利]三苯基鏻-羟基酪醇及其合成方法以及在制备抑制癌细胞增殖药物中的应用

说明书

三苯基鏻‑羟基酪醇及其合成方法以及在制备抑制癌细胞增殖药物中的应用，通过改性HT与三苯基鏻(TPP)结合形成三苯基鏻‑羟基酪醇TPP‑HT，能够选择性地穿过线粒体膜并在线粒体内积累，从而进一步抑制癌细胞的增殖；TPP‑HT有效抑制多种癌细胞的增殖，同时也能诱导细胞凋亡和ROS并增强Nrf2依赖的抗氧化防御体系，但增强的抗氧化防御体系并不能完全清除过量的ROS生成；TPP‑HT对癌细胞代谢也有着重要的影响；TPP‑HT可以促进糖酵解和TCA循环代谢，还抑制脂肪酸的从头合成和造成脂滴积累。

技术领域

本发明涉及生物学和医药学领域，特别涉及三苯基鏻-羟基酪醇(TPP-HT)及其合成方法以及在制备抑制癌细胞增殖药物中的应用。

背景技术

线粒体是一种存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器，是细胞中制造能量的结构，是细胞进行有氧呼吸的主要场所，被称为发电站。大量的研究表明，线粒体功能障碍与许多的病理学有关。线粒体的药物靶向性是一种有吸引力的治疗方法，并已证明具有治疗效果。因此，合成和表征选择性靶向线粒体的新化合物具有很高的转化价值。

线粒体代谢和功能的改变是癌症的标志，并且伴随着增殖增强和代谢重组。1966年6月30日，Warburg发表了题为《癌症的主要原因与预防》(The Prime Cause andPrevention ofCancer)的演讲，明确提到癌症的主要原因是正常体细胞的有氧呼吸被糖酵解所替代，这一转变也被称为“Warburg效应”。此外，癌细胞线粒体在功能上与正常线粒体不同，如活性氧(ROS)的异常产生、线粒体生物发生缺陷、线粒体动力学的破坏、细胞ATP/ADP比率和NAD+水平的降低以及线粒体信号通路的改变。因此，靶向线粒体代谢可能是抑制细胞增殖和减少癌发生的分子机制，并有助于揭示新的药理学靶点和开发新的癌症治疗策略。

羟基酪醇(HT)是一种具有抗氧化活性的酚类化合物。羟基酪醇处理可抑制结肠癌、乳腺癌、肝癌和前列腺癌细胞的增殖。研究表明，羟基酪醇诱导前列腺癌细胞产生大量的超氧阴离子,导致线粒体数量和线粒体DNA含量下降,线粒体功能发生紊乱,如线粒体膜电位降低、细胞内ATP含量的减少以及呼吸耗氧能力下降。

但是羟基酪醇(HT)在抗癌方面也存在一些缺陷，一是抗癌活性较低需要较高的浓度，二是线粒体靶向性较弱不能在线粒体中选择性积累。因此挖掘更多效能更好的在抗癌方面的天然物质具有重要的意义和前景。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供三苯基鏻-羟基酪醇及其合成方法以及在制备抑制癌细胞增殖药物中的应用，羟基酪醇衍生物通过与三苯基鏻(TPP)结合生成三苯基鏻-羟基酪醇(TPP-HT)，能够选择性地穿过线粒体膜并在线粒体内积累，从而进一步抑制癌细胞的增殖。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：

三苯基鏻-羟基酪醇，其结构式为：

三苯基辚羟基酪醇的合成方法，反应流程如下：

使用3,4-二羟基苯甲醛(1)作为原料，经溴化苄保护反应得到二苄氧基化合物(2)；二苄氧基化合物(2)被NaBH4还原成苯甲醇(3)，苯甲醇(3)被氯化成氯化物(4)；氯化物(4)与氰化钾反应得腈类化合物(5)；腈类化合物(5)被氢化钠水解得到羧酸化合物(6)；用LiAlH4还原羧酸化合物(6)得到二苄氧基羟基酪醇(7)；二苄氧基羟基酪醇(7)与1,6-二溴己烷反应得到溴化物(8)；以溴化物(8)为原料，经Et3SiH还原脱保护反应得到中间体溴化物(9)；溴化物(9)与三苯基鏻反应得到目标物三苯基鏻-羟基酪醇三苯基辚羟基酪醇TPP-HT。

三苯基鏻-羟基酪醇在制备抑制癌细胞增殖药物中的应用，三苯基辚羟基酪醇TPP-HT穿过线粒体膜并在线粒体内积累，对癌细胞具有抑制增殖和诱导凋亡作用。