[发明专利]纳米凝胶阻塞材料、基于RES-blockade策略的肿瘤多步疗法系列药物及其应用

说明书

本发明属于化学、药学、医学等多学科交叉技术领域，更具体地，涉及纳米凝胶阻塞材料、基于RES‑blockade策略的肿瘤多步疗法系列药物及其应用。旨在合成不同硬度的系列纳米凝胶，将硬质纳米凝胶作为RES‑blockade阻塞材料，软质纳米凝胶用于递送小分子化疗药物，通过硬质纳米凝胶临时阻塞网状内皮系统，解决网状内皮系统对载药纳米颗粒的非特异性摄取，导致富集于肿瘤部位的药物浓度低、肿瘤治疗效果差以及现有的RES‑blockade阻塞材料由于剂量过大而引起的机体损伤的技术问题。

技术领域

本发明属于化学、药学、医学等多学科交叉技术领域，更具体地，涉及纳米凝胶阻塞材料、基于RES-blockade策略的肿瘤多步疗法系列药物及其应用。

背景技术

纳米药物通过增强渗透与滞留效应增强小分子化疗药物递送效率及肿瘤治疗的应用已有数十年的发展历史。Doxil、Abraxane以及其他上市纳米药物已经广泛应用于肿瘤临床治疗。尽管随着研究的不断进展，纳米药物的药物代谢动力学、抗肿瘤效果以及生物安全性已经得到显著改善，但是仅有0.7％的纳米药物能够递送到实体瘤部位。纳米药物经静脉注射后，表面会快速被血浆蛋白包覆，然后被网状内皮系统(RES)中的巨噬细胞识别与清除。因此，亟需一种能够高效降低血浆清除速率并提高肿瘤富集的辅助治疗策略。

许多方法已经被应用于抑制网状内皮系统的清除功能，包括使用有毒的小分子药物清除巨噬细胞、用CD47与巨噬细胞表面结合阻碍巨噬细胞与纳米颗粒的相互作用或者使用大量的纳米颗粒饱和巨噬细胞。然而，有毒的小分子药物如棕榈酸甲酯等会导致严重的毒副作用；CD47可能会导致不可预料的免疫抑制；用大量的纳米颗粒可以暂时并且可逆地饱和巨噬细胞，延长纳米药物循环时间，即RES-blockade策略。已有研究表明，注射大量聚集的人血清白蛋白可以暂时阻塞网状内皮系统，延长纳米颗粒在人体血液内的循环时间。然而，大量的纳米颗粒可能会为网状内皮系统及肝脏再来额外的负担，因此提高RES-blockade效率至关重要。

RES-blockade的许多因素已经被优化来提高其效率。例如，1.5小时是较为合适的阻塞网状内皮系统与系统给药的时间间隔；剂量是提高RES-blockade效率作为关键的因素，而且研究发现对于小鼠而言，1×10¹²个纳米颗粒可以显著降低肝脏的清除速率。此外，带正电或粒径较大的纳米颗粒可以更好地阻塞网状内皮系统，但是其本质原因仍是提高了巨噬细胞的摄取量。纳米药物的力学性能已被证实能够显著影响药物递送、肿瘤富集与深部穿透，然而对巨噬细胞以及网状内皮系统的影响尚不清楚，因此，基于纳米颗粒的力学性能的RES-blockade策略成为一种极具潜力的辅助治疗策略。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种纳米凝胶阻塞材料、基于RES-blockade策略的肿瘤多步疗法系列药物及其应用，首先合成不同硬度的系列纳米凝胶，将硬质纳米凝胶作为RES-blockade阻塞材料，软质纳米凝胶用于递送小分子化疗药物，通过硬质纳米凝胶临时阻塞网状内皮系统，解决网状内皮系统对载药纳米颗粒的非特异性摄取，导致富集于肿瘤部位的药物浓度低、肿瘤治疗效果差以及现有的RES-blockade阻塞材料由于剂量过大而引起的机体损伤的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种网状内皮系统巨噬细胞纳米凝胶阻塞材料，其为由单体在交联剂和表面活性剂存在的条件下，在水相中通过引发剂引发所述单体发生聚合反应而得到的纳米凝胶阻塞材料；所述纳米凝胶阻塞材料的杨氏模量能够通过调控所述交联剂与所述单体的摩尔比进行调控，所述纳米凝胶阻塞材料的平均粒径能够通过所述表面活性剂的用量进行调控；所述纳米凝胶阻塞材料的杨氏模量介于300～600kPa，优选为400～500kPa。