[发明专利]一锅法合成苯妥英的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法合成苯妥英的方法，具体包括以下步骤：以安息香为原料，在DMSO中，添加无机碱，进行氧化反应；氧化反应结束后，将反应液冷却到室温，加入氢氧化钠和尿素，超声环合反应，反应后，加水过滤，滤液调节pH至酸性,白色固体苯妥英析出，过滤即得产品。本发明的方法操作简单、中间体无需额外的分离、纯化步骤、反应速度快、反应收率高、以DMSO作为氧化剂和溶剂，环境污染低，能有效降低反应成本，易于推广使用。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种苯妥英的合成方法，特别涉及一种一锅法合成苯妥英的方法。

背景技术

苯妥英钠是治疗癫痫的首选药物，临床上用于癫痫大发作、精神运动性发作及心律失常疾病的治疗，还可用于治疗三叉神经痛、隐性营养不良性大疱性表皮松解、发作性舞蹈手足徐动症、发作性控制障碍、肌强直症以及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。经过多年的临床应用，证明它是有效的抗癫痫药物之一，尤其对癫痫大发作最为有效。

目前苯妥英钠合成的主要工艺路线包括：苯甲醛通过安息香缩合反应制备中间体安息香，安息香氧化得到苯偶酰，苯偶酰和尿素在氢氧化钠存在下缩合得到苯妥英，成盐等四步反应。其中苯妥英是苯妥英钠合成的重要中间体，其结构如下：

苯妥英及其衍生物也是合成一些医药化工产品的重要中间体。可以合成磷苯妥英等。以安息香为原料，通常需要分成两个步骤合成苯妥英。先在酸性条件下将安息香氧化得到苯偶酰，分离、纯化、干燥后再和尿素在碱性条件下高温环合得到苯妥英。反应溶剂用量大，环境污染大，操作繁琐，合成时间长。

虽然有文献报道了以醇作为溶剂的超声波辅助的环合反应，但是在验证过程我们发现，得到的产物不是苯妥英，而是两分子尿素和苯偶酰的缩合产物。且大量原料苯偶酰被回收。

缩合副产物

因此探索更加简洁、安全、快速、价格低廉的合成苯妥英及其衍生物的化学合成方法具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种一锅法合成苯妥英的方法，本发明的方法操作简单、中间体无需额外的分离、纯化步骤、反应速度快、反应收率高、以DMSO作为氧化剂和溶剂，环境污染低，能有效降低反应成本，易于推广使用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一锅法合成苯妥英的方法，包括以下步骤：

以安息香为原料，在DMSO中，添加无机碱，进行氧化反应；氧化反应结束后，将反应液冷却到室温，加入氢氧化钠和尿素，超声环合反应，反应后，加水过滤，滤液调节pH至酸性,白色固体苯妥英析出，过滤即得产品。

化学反应方程式如下所示：

本发明的进一步改进方案为：

所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯中的一种或两种以上混合。

进一步的，所述氧化反应的温度为0-130℃，时间为30min-120min。

优选的，所述氧化反应的温度为90℃-125℃，时间为1.5h。

进一步的，所述环合反应的温度为0-50℃，时间为2-10min

优选的，所述环合反应的温度为10-25℃，时间为5min。

进一步的，所述安息香、无机碱、DMSO、氢氧化钠以及尿素的摩尔比在1:（0.4-0.6）:（1-50）:（3-5）:（2-3）。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明采用一锅法反应，避免氧化产物苯偶酰的分离，操作步骤简便，产品收率高；

本发明采用DMSO为氧化剂和环合反应的溶剂，溶剂用量较少；

本发明环合反应选用了超声波辅助，反应时间短，收率高，产物纯度好；