[发明专利]靶向胶质瘤干细胞中的高乳酸化修饰在治疗胶质母细胞瘤中的应用

说明书

本发明提供了靶向胶质瘤干细胞(GSC)中的高乳酸化修饰在治疗胶质母细胞瘤(GBM)中的应用。本文首次提出GBM中的GSC有着高的乳酸化修饰，高的乳酸化修饰促进了GSC的迁移和侵袭。通过靶向GSC中的乳酸化修饰，可以抑制GSC的迁移和侵袭能力，进而抑制GBM的恶性发展。本发明为治疗GBM提高GBM患者的生存期提供了新的方向。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及靶向胶质瘤干细胞(GSC)中的高乳酸化修饰抑制胶质瘤干细胞迁移和侵袭的能力及其在治疗胶质母细胞瘤中的应用。

背景技术

脑胶质瘤为发病率最高的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，其中IDH(异柠檬酸脱氢酶)野生型的胶质母细胞瘤(GBM)恶性程度最大，侵袭性最高，约占原发性中枢神经系统恶性肿瘤的48％。目前胶质母细胞瘤的标准治疗方案包括手术切除、放疗和化疗，但由于胶质母细胞瘤的高侵袭性、弥漫性生长导致手术难以彻底清除肿瘤，术后复发率高。

胶质瘤干细胞(GSC)是胶质瘤中的一个肿瘤细胞亚群，具有自我更新和多向分化能力，在胶质瘤的发展和复发中扮演着重要角色。近年来大量研究结果表明胶质瘤干细胞是引起胶质瘤化疗耐药性，放疗抵抗性，侵袭和扩散的关键细胞群。并有研究结果表明手术未能切除的胶质瘤边缘细胞具有胶质瘤干细胞特征和侵袭特征，能引起胶质瘤的侵袭和复发。因此胶质瘤干细胞是有效治疗胶质母细胞瘤的关键靶点。

在包括胶质瘤在内的多种肿瘤中存在着一种经典的现象-Warburg效应。正常分化的细胞主要通过线粒体的氧化磷酸化为细胞提供能量，而肿瘤细胞主要通过有氧糖酵解为细胞提供能量。糖酵解的终产物是乳酸，因此Warburg效应会导致肿瘤组织中积累大量乳酸。最近的研究表明，乳酸可以作为一种底物介导一种新型的蛋白质翻译后修饰-乳酸化修饰。已有研究结果表明黑色素瘤、透明细胞肾细胞癌、肝癌等肿瘤中具有高乳酸化修饰，并且高的乳酸化修饰促进了肿瘤的恶性发展。

然而目前对于胶质母细胞瘤中是否有着高的乳酸化修饰，以及乳酸化修饰对胶质母细胞瘤的发生发展的影响尚不清楚，还亟待对胶质母细胞瘤的乳酸化修饰进行深入探究，以期开发靶向胶质母细胞瘤高乳酸化的药物，以应用于临床。

发明内容

本发明首次提出了胶质瘤中的乳酸化修饰水平与级别相关，高级别的胶质母细胞瘤有着高的乳酸化修饰水平，相应的正常组织和低级别胶质瘤组织有着低的乳酸化修饰水平，因此通过检测胶质瘤组织中乳酸化修饰水平用于评估胶质瘤的恶性程度。

本发明还首次提出了胶质母细胞瘤中的胶质瘤干细胞有着高的乳酸化修饰水平。

本发明还首次提出了胶质瘤干细胞高的糖酵解水平，高表达乳酸化修饰WriterP300，高表达单羧酸转运体MCT1与胶质瘤干细胞中高乳酸化修饰水平有关，因此胶质瘤干细胞中高表达的糖酵解关键酶，P300，MCT1是治疗胶质母细胞瘤的潜在靶点。

本发明还发现通过调控胶质瘤干细胞的乳酸化修饰可以调控胶质瘤干细胞的迁移和侵袭能力。草氨酸钠和2-DG可通过降低胶质瘤干细胞乳酸化修饰，抑制胶质瘤干细胞迁移和侵袭，是通过靶向胶质瘤干细胞中高乳酸化修饰来治疗胶质母细胞瘤的潜在药物。

具体来说，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供检测乳酸化修饰的试剂在制备胶质母细胞瘤特别是胶质瘤干细胞的诊断和/或预后试剂或组合物或试剂盒中的用途。

在一些实施方案中，检测乳酸化修饰的试剂包括检测LDHA、P300和MCT1的表达水平的试剂。

在一些实施方案中，所述检测乳酸化修饰的试剂包括抗体，优选抗LDHA抗体、抗P300抗体和/或抗MCT1抗体。

在一些实施方案中，检测乳酸化修饰的试剂包括乳酸化抗体，优选抗L-乳酸基赖氨酸抗体，更优选抗L-乳酸基赖氨酸兔抗体。