[发明专利]化合物Caffarolide A及其药物组合物与其在制药中的应用

说明书

提供化合物Caffarolide A及其药物组合物与其在制药中的应用，属于医药食品技术领域。本发明化合物Caffarolide A的制备方法原料易得，易于操作，收率高，适于工业化生产。化合物Caffarolide A作为有效成分的药物组合物，为新的降脂药物提供了具有较好药用作用的产品。从细胞活力检测结果看，Caffarolide A在100μM浓度下仍然未显示细胞毒性，表明其具有较宽的活性窗口。Caffarolide A在40μM浓度下，脂滴已经明显消失，残留的很少。化合物Caffarolide A能应用于制备3T3‑L1前脂肪细胞脂质抑制活性剂和降脂药物和治疗肥胖疾病的药物，能用于制备降脂的健康产品。

技术领域

本发明属于食品、医药领域，具体涉及一种咖啡二萜有效成分化合物CaffarolideA的制备方法及其降脂功能的应用。

技术背景

肥胖作为一种代谢疾病已成为危害全球公众健康的主要问题之一。肥胖与高血压、II型糖尿病、冠心病和中风等多种疾病的发生关系密切。人体脂肪组织，尤其是白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)，不单储存能量，更具有重要的内分泌和免疫功能。其中，脂肪细胞参与能量代谢的调节，在肥胖和其它慢性代谢疾病产生中起到重要作用。除脂肪细胞外，脂肪组织还含有前脂肪细胞、内皮细胞、巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞等一系列基质血管相(stromal vascular fraction,SVF)细胞。研究发现，巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞等多种免疫细胞，与肥胖的发生、发展相关，其中巨噬细胞与肥胖的关系研究最为深入。研究发现，这些细胞浸润入白色脂肪组织中，产生一系列细胞因子(如肿瘤坏死因子-α，TNF-α；白介素-6，IL-6)、趋化因子(如单核细胞趋化蛋白-1，MCP-1)等炎性分子，导致脂肪沉积(adipogenesis)和胰岛素抵抗(insulin resistance)等一系列并发症。治疗肥胖的药物主要有西布曲明(Sibutramine)和奥利司他(Orlistat)，但是上述两种药物均具有毒副作用，其中西布曲明可能增加服用者患严重心血管疾病的风险，其制剂和原料药已经停止生产和销售。奥利司他是一种强效的胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃、小肠内的脂肪酶作用，能够抑制胃肠道中的脂肪酶活性，阻止食物中的脂肪水解为人体可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，未分解的脂肪不能被人体吸收直接排出体外，实现从源头阻止脂肪吸收，减少人体的热量摄入，从而达到减肥目的。

新近研究表明，脂肪沉积已被认为是肥胖发展关键步骤，控制这一步骤将能够有效地控制肥胖的进程。脂肪沉积包括脂肪组织中脂肪细胞的增殖和前脂肪细胞分化，其中单个脂肪细胞的体积与其分化程度及甘油三酯积累量密切相关。成熟脂肪细胞内脂肪的过度沉积是肥胖病理生理过程的核心。目前，通过脂肪沉积现象机理研究的实验模型主要包括体外的3T3-L1分化模型和动物体内模型(如小鼠、秀丽线虫等)。在3T3-L1细胞分化和小鼠模型中的研究已发现，脂肪沉积是一个高度精细的调控过程，多种转录因子(如CCAAT增强子结合蛋白α，C/EBPα)；过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)；固醇调节原件结合蛋白(SREBP)等、脂质代谢蛋白(如脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC1)、葡萄糖转运子4(GLUT4)和脂蛋白脂酶(LPL)等)和相关信号转导(AMPK，MAPK，Wnt/β-catenin等通路在其中发挥重要的作用。

咖啡二萜属于对映贝壳杉烷型的二萜，是咖啡中一类主要的次生代谢产物，常见的两个主要成分为咖啡醇，咖啡豆醇。目前咖啡二萜类化合物抗肿瘤活性研究比较深，除了具有抗肿瘤活性外,还具有抗菌,抗病毒等活性。本发明人从云南咖啡中得到120多个咖啡二萜类化合物，包括氧化型二萜、重排型二萜、呋喃型二萜、内酰胺型二萜、内酯型二萜、Δ4,18型二萜、降解型二萜、维拉诺瓦型二萜和阿替生烷型二萜。而十分有趣的是，本研究团队发现的内酯型咖啡二萜化合物在进行3T3-L1前脂肪细胞的增殖、降低脂肪细胞中油酯含量的活性筛选中，发现一些咖啡二萜具有较强的对3T3-L1前脂肪细胞的脂肪抑制作用。

迄今，现有技术中未有咖啡二萜Caffarolide A及其制备方法，及其药物组合物，以及该化合物在降脂功能中的应用的报道。

发明内容