[发明专利]一种含酯基脂质的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种含酯基脂质的合成方法。该合成方法包括以下步骤：将羧酸、醇、碱催化剂、氯甲基磺酰氟混合，反应，制得含酯基脂质。本发明的合成方法将羧酸、醇、碱催化剂、氯甲基磺酰氟混合，反应，制得所述含酯基脂质，条件温和，低于绝大多数脂质体的相变温度与水解温度，并且产物产率显著提高，例如不低于82％，更适用于脂质的合成。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种含酯基脂质的合成方法。

背景技术

脂质纳米颗粒(Lipid nano particles，简称LNPs)递送系统是常见的mRNA疫苗或药物递送系统。LNPs一般由可离子化或阳离子脂质、膦脂、胆固醇和聚乙二醇化的脂质组成。结构上均为具有自组装性能的两亲性分子，LNPs各成分结构确定，重现性好，利于质量监管。同时因其具有较长的体内循环时间、良好的生物相容性等优点而受到广泛关注。

由于天然脂质通常为混合物，品质不稳定且安全性难以保证，目前的LNPs递送系统均使用合成脂质构建。但合成脂质的步骤复杂、提纯困难，往往难以大规模生产。

酯基是构建合成脂质最重要的一种母核。目前羧酸酯的构建方法非常广泛，例如，钯催化的芳基卤化物、一氧化碳和醇的三组分反应提供了一种在高温和高一氧化碳压力下直接酯化的方法(参见文献：Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,4114；Org.Lett.2012,14,284；Angew.Chem.Int.Ed.2012,124,12710)。醛与醇的氧化酯化也是一种使用化学计量比氧化剂的替代方法，但其中相应的醛需要通过醇的选择性氧化来合成(参见文献：Nat.Chem.2010,2,61；Org.Lett.2003,5,1031；Chem.Eur.J.2010,16,8012；Science 2006,311,362)。在过渡金属催化剂的存在下，醇直接转化为酯被认为是一种更方便和直接的方法，但通常需要昂贵的金属催化剂，如金、钌、铑、铱和钯(参见文献：Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,4206；Green Chem.2009,11,1366；J.Am.Chem.Soc.2005,127,10840；Chem.Commun.2008,624；J.Am.Chem.Soc.2009,131,3146；Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,559；Tetrahedron Lett.2006,47,9199；J.Org.Chem.2011,76,2937)。因此，尽管各种各样的酯化反应日益发展成熟，但活性酸衍生物与醇的反应仍然是羧酸酯类衍生物的合成中最主要的反应。然而，传统的直接脱水缩合往往受平衡限制，反应不能进行完全，需要高温蒸去产生的酯，因此难以用于合成高沸点的脂质。为了克服这些缺点，现有技术中记载了许多经典的偶联剂，如碳酰二亚胺、膦、脲、铵盐等，以在温和的条件下原位活化羧酸，然而，现有的这些方法大多数都存在成本高、原子经济性差和纯化过程繁琐等问题(参见文献：J.Am.Chem.Soc.1955,77,1067–1068；J.Am.Chem.Soc.1969,91,5669–5671；J.Org.Chem.2001,66,5245–5247)。因此，仍然迫切需要开发更经济、更简便的方法来构建含酯基的脂质。

现有技术记载了硫酰氟介导的羧酸与醇脱水偶联制备酯的简便方法，然而该方法成本较高，且所用试剂为气体，应用于合成脂质产率不稳定。

因此，亟需提供一种新的含酯基脂质的合成方法，该合成方法不仅可在低温下进行，而且经济高效，产物产率高。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种含酯基脂质的合成方法。所述合成方法的反应条件温和、经济高效、产物易纯化、产率高。所述合成方法用于解决目前合成方法的缺点与不足，高效经济地合成多种含酯基脂质。