[发明专利]一种用于大规模药物虚拟筛选的优化方法

权利要求书

1.一种用于大规模药物虚拟筛选的优化方法，包括以下步骤：

S1、准备蛋白质结构和小分子化合物库，确定搜索空间，选择两个或两个以上的分子对接软件及评分函数，设置对接参数，使用两个或两个以上分子对接软件及其评分函数，得到小分子化合物库中的每个小分子对蛋白质结合能力的评分

选择可用于虚拟筛选并验证过具有富集能力的分子对接软件及其评分函数作为集合M，按照它们官方文档及使用说明分别预处理蛋白质及小分子化合物库L，然后分别执行基于蛋白质结构的分子对接，得到在分子对接软件及其评分函数i对小分子化合物j的评分S_ij；

S2、综合不同分子对接软件及其评分函数对小分子化合物的评分

对于使用分子对接软件及其评分函数i，排除处理失败、对接失败或评分失败的小分子化合物，计算小分子化合物库L中最终成功的n个小分子化合物的集合N的评分平均值和标准差σ_i；平均值计算公式如下：

标准差计算公式如下：

按评分的方向性将分子对接软件及其评分函数的评分分为两类：评分值越大表示小分子化合物与蛋白质结合能力越强的分子对接软件及其评分函数分为第一类；评分值越大表示小分子化合物与蛋白质结合能力越弱的分子对接软件及其评分函数分为第二类；对分子对接软件及其评分函数i对小分子化合物j的评分S_ij按两种评分类别执行Z-Score标准化，得到标准化后的分数Z_ij；

对于小分子化合物j，根据其在所有不同分子对接软件及其评分函数的集合M上的Z-Score标准化后的评分Z_ij，按如下公式计算其最终得分V_j：

将集合N中的各个小分子按最终得分V_j从大到小依次排名，得到排名表R；

S3、分析虚拟筛选结果

将S2得到的排名表R作为最终的虚拟筛选结果，排名越靠前表明小分子化合物与蛋白质结合能力越强。

2.根据权利要求1所述的一种用于大规模药物虚拟筛选的优化方法，其特征在于：S3步骤后还可进行多阶段虚拟筛选，包括如下步骤：即选中S2中所得的排名表R中的靠前的x％小分子化合物，作为下一阶段共识评分步骤S1中的小分子化合物库，添加一个或多个新的分子对接软件及其评分函数执行该阶段的分子对接和共识评分，得到排名表R₂；选中排名表R₂中的靠前的y％小分子化合物，作为下一阶段共识评分步骤S1中的小分子化合物库,添加一个或多个新的分子对接软件及其评分函数执行该阶段的分子对接和共识评分，得到排名表R₃；依次类推，根据需要重复上述步骤，进行多个阶段的分子对接和共识评分，得到最后阶段即第r阶段的排名表R_r；所述的新的分子对接软件及其评分函数为可用于虚拟筛选并验证过具有富集能力的分子对接软件及其评分函数。

3.根据权利要求1所述的一种用于大规模药物虚拟筛选的优化方法，其特征在于：步骤S1中所述的小分子化合物库L来源于DUD-E数据库，所用蛋白质结构来源于DUD-E数据库、AlphaFold蛋白质数据库或PDB数据库。

4.根据权利要求1所述的一种用于大规模药物虚拟筛选的优化方法，其特征在于：步骤S2中所述的标准化后的分数Z_ij有两类，其中第一类评分的Z-Score标准化计算公式如下：

第二类评分的Z-Score标准化计算公式如下：

5.根据权利要求1所述的一种用于大规模药物虚拟筛选的优化方法，其特征在于：步骤S1中所述的评分函数集合M为idock分子对接软件中默认的评分函数和内置的RF_SCORE评分函数以及AutoDock Vina分子对接软件中的vinardo评分函数和autodock4(ad4)评分函数，共四个评分函数。