[发明专利]己酮可可碱在角膜移植排斥方面的应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及己酮可可碱在抑制c‑Rel基因的表达和c‑Rel调控的炎症因子的表达，从而抑制角膜移植排斥方面的应用，有力地切断了先天性免疫与适应性免疫间的恶性炎症回路，并且副作用小、安全性较高。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及己酮可可碱在抑制c-Rel基因的表达和c-Rel调控的炎症因子的表达，从而抑制角膜移植排斥方面的应用。

背景技术

角膜移植是治疗严重感染，化学伤等所致不可逆性角膜盲的唯一治疗手段，移植后排斥是角膜移植失败的主要原因。全球每年角膜移植数量数十万例，其排斥率高达50％以上，尤其是高危角膜移植。造成这一难题的关键在于角膜移植排斥免疫发生机制不明确。

临床应用免疫抑制剂是预防和治疗角膜移植免疫排斥最常见的方法，它的优点主要是易于操作和患者医从性较高。目前主要使用的免疫抑制剂是类固醇激素、糖皮质激素、环孢素A、他克莫司、霉酚酸酯、雷帕霉素和FTY720等。但临床上使用的各类抗排斥药物防治疗效不佳,并且由于缺乏特异性，药物毒副作用较大，只能短期使用来控制急性炎症。

近年来抗体和融合蛋白免疫抑制剂因靶点明确和作用效果明显而受到了广泛的关注，已成功用于角膜移植免疫排斥防治的抗体和融合蛋白免疫抑制剂靶点主要包括IL-2、CD25、TNF-α、CTLA4-Ig、IL-10，TLR2，CCR7等。

己酮可可碱(PTXF)为二甲基黄嘌呤类衍生物，是一种甲基黄嘌呤抑制物和一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，可以通过抑制c-Rel的表达降低炎症因子的分泌。在临床上，常用于对于新生儿败血症及脓毒血症的辅助免疫治疗。但在眼科疾病中尚未有应用报道。

发明内容

本发明的目的是为临床预防和治疗角膜移植排斥提供新的手段和策略。

在一方面，本发明提供了己酮可可碱(PTXF)在用于制备抑制细胞内c-Rel基因的表达和/或c-Rel调控的炎症因子的表达的药物中的应用。

发明提供了己酮可可碱(PTXF)或其衍生物作为活性成分在用于制备抑制细胞内c-Rel基因的表达和/或c-Rel调控的炎症因子的表达的药物中的应用。

施予个体有效量的己酮可可碱或其衍生物可以抑制个体体内巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、原代T淋巴细胞、CD4+T细胞中一种或多种细胞内c-Rel基因的表达和/或抑制c-Rel调控的炎症因子的表达。

所述c-Rel调控的炎症因子包括TNF-α、IL-1β、IL-17a、IFN-γ、IL-2、IL-6中的一个或多个。

在二方面，本发明提供了己酮可可碱或其衍生物用于制备预防、抑制和/或治疗角膜移植排斥的药物中的应用。

优选地，本发明所述己酮可可碱或其衍生物作为活性成分制备成外用或非肠道途径的形式进行给药，施用于角膜移植个体的眼部或眼周，可缓解或治疗其存在的包括但不限于突然流泪、眼红、眼内异物感、视物模糊、角膜植片水肿中的一种或多种症状。

本发明所述己酮可可碱或其衍生物用于角膜移植排斥药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抑制免疫反应、镇痛消炎、促进损伤愈合的药物或其他药用可接受辅料联合用药，包括但不限于水、生理盐水、PBS缓冲液、葡萄糖、免疫抑制剂(类固醇激素、糖皮质激素、环孢素A、他克莫司、霉酚酸酯、雷帕霉素和FTY720等)、靶向c-Rel的小分子化合物、多肽或siRNA药物(IL-2R单克隆抗体、抗CD25单克隆抗体、贝伐单抗、TNF-α单克隆抗体、CD154单克隆抗体、CTLA4-Ig等)中的一种或多种。

本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用己酮可可碱或其衍生物与其他一种或多种抑制免疫反应、镇痛消炎、促进损伤愈合药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果确定。所涵盖的药剂配伍包括己酮可可碱或其衍生物、近似物的有效剂量。