[发明专利]一种6-苯并噻唑磺酰氯的制备方法

说明书

本发明公开了一种6‑苯并噻唑磺酰氯的一锅法制备方法，该方法原料廉价易得，反应转化率较高，杂质较少，且反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。

技术领域：

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种6-苯并噻唑磺酰氯的制备方法。

背景技术

6-苯并噻唑磺酰氯是制备苯并噻唑类衍生物的重要中间体，其可以用于制备吲哚类衍生物新药Lanifibranor(J.Med.Chem.2018,61,2246-2265)。Lanifibranor是一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)三种亚型的口服小分子激动剂，目前处于III期临床开发阶段，用于治疗F2/F3阶段的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝纤维化。此外，Lanifibranor用于非酒精性脂肪肝(NAFLD)和2型糖尿病患者的治疗方法处于II期临床评估中。

中国专利CN102108069B公开了6-苯并噻唑磺酰氯的一种合成方法，如下式所示：

该方法选用2-氨基-6-硝基苯并噻唑作为起始原料，先通过重氮化脱氨基得到6-硝基苯并噻唑；再还原硝基取代基生成氨基后，进行重氮化反应，生成的重氮盐与二氧化硫和氯气进行反应制备得到6-苯并噻唑磺酰氯。

该工艺反应路线较长，且反应中用到氢化反应，需要使用贵金属催化剂在加压条件下进行，成本较高；且反应中使用了两步重氮化反应，具有一定的危险性且污染较大；最后一步反应使用到了有害气体二氧化硫和氯气。综上所述，此工艺不具备工业化生产前景。

6-苯并噻唑磺酰基作为活性片段应用于多个新药研发项目中，具有较大的市场需求，因此需要研究开发工艺简单，成本低廉，易于分离纯化且适合工业化生产的切实可行的合成路线。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种6-苯并噻唑磺酰氯的合成方法，以解决现有的6-苯并噻唑磺酰氯的工艺繁琐，成本较高，危险性大，不适合工业化生产的缺陷。

本发明提供了一种式I化合物的制备方法：

式II化合物先与磺化试剂反应后，再加入氯化试剂进行反应；所述的磺化试剂选自发烟硫酸、浓硫酸或者氯磺酸；所述的氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷或者三氯化磷。

优选的，所述的磺化试剂选自发烟硫酸或者浓硫酸；

更优选的，所述的磺化试剂为质量浓度为20％的发烟硫酸；

优选的，氯化试剂为氯化亚砜；

优选的，式II化合物与磺化试剂的质量比范围为1∶4～6；

优选的，式II化合物与磺化试剂反应的温度范围为60～100℃；

更优选的，式II化合物与磺化试剂反应的温度范围为80～90℃；

优选的，式II化合物与氯化试剂的摩尔比范围为1∶5～10；

更优选的，式II化合物与氯化试剂的摩尔比范围为1∶6～8；

优选的，与氯化亚砜反应的温度范围为10～40℃；

优选的，反应后处理选用将反应液滴加至水和有机溶剂的混合液中，有机溶剂选用甲苯或者二氯甲烷。

有益效果

本发明的6-苯并噻唑磺酰氯的制备方法原料苯并噻唑廉价易得，反应条件温和、反应通过一锅法即可完成，操作简便；反应后处理选用将反应液滴加至水和有机溶剂的混合液中，淬灭反应的同时可以将产物提取至有机相，可以避免反应淬灭完产物在水相中发生水解的风险。本方法总收率可以达到44％，适合工业化生产。