[发明专利]抗4-1BB抗体及其用途

说明书

本申请提供了能够与4‑1BB特异性结合的抗体或其抗原结合片段和包含其的药物组合物，还提供了编码本申请的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸分子，用于表达本申请的抗体或其抗原结合片段的表达载体和宿主细胞，以及本申请的抗体或其抗原结合片段的用途。

本申请要求于2021年12月01日提交中国专利局、申请号为202111455972.6发明名称为“抗4-1BB抗体及其用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本申请属于生物医药领域，特别是涉及能够与4-1BB特异性结合的抗体或其抗原结合片段及其用途。

背景技术

肿瘤免疫治疗是通过人体免疫系统恢复或增强对肿瘤的自然防御的一种治疗方法。这种治疗通常针对癌细胞表面的特定生物分子，如肿瘤相关抗原(TAAs)。抗肿瘤活性是通过将宿主免疫系统导向TAAs来实现的，从而建立或诱导针对癌细胞的适应性免疫反应。在过去的几十年里，利用单克隆抗体(MAb)治疗癌症取得了巨大的成功，其中许多已经被批准用于癌症治疗或临床试验。

4-1BB(CD137/TNFRSF9)是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRS)的一种跨膜蛋白质，在抗原启动的T细胞上表达，而在静止的T细胞上不表达。人4-1BB是具有255个氨基酸的蛋白质，包含信号序列(氨基酸残基1-17)、胞外结构域(169个氨基酸)、跨膜区(27个氨基酸)、以及胞内结构域(42个氨基酸)。4-1BB在细胞表面以单体或二聚体形式表达，与其配体(4-1BBL)结合后通过三聚体化进行信号传导。

此外，已知4-1BB在树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NKs)、活化的CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤T细胞(NKT)和肥大细胞中表达，但骨髓源性抑制细胞(MDSCs)在其表面不表达该分子。抗4-1BB抗体具有激活细胞毒性T细胞和增加γ干扰素(IFN-γ)生成的能力，在抗癌方面显示出巨大的潜力。

目前，已有多个4-1BB相关药物研究项目正在进行中。已报道的4-1BB抗体序列在与4-1BB结合并激活4-1BB信号通路中，或过于激活导致肝脏中CD8⁺T细胞富集造成肝毒性，或者安全性良好但是激活不够导致杀伤肿瘤效果不佳。因此，亟需开发活性更好、毒副作用更低的新型4-1BB抗体药物。

发明内容

本申请的目的在于提供一种能够与4-1BB特异性结合的抗体(即抗4-1BB抗体)或其抗原结合片段，可作为独立的疗法或与其它疗法/或其他抗癌药剂联合，用于诸如癌症的治疗。

本申请第一方面提供了一种能够与4-1BB特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；

其中根据Kabat、IMGT、Chothia、AbM、Contact或North编号系统，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列为如SEQ ID NO:13或15所示的重链可变区的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和所述LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列为如SEQ ID NO:14或16所示的轻链可变区的LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3中的至少一个可以替换为与其具有1、2或3个氨基酸差异的变体。

在一些实施方式中，所述能够与4-1BB特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；

其中根据Kabat、IMGT、Chothia、AbM、Contact或North编号系统，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列为如SEQ ID NO:13所示的重链可变区的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和所述LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列为如SEQ ID NO:14所示的轻链可变区的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或者