[发明专利]SERPINE1抑制剂在制备用于促进抗肿瘤免疫治疗功效的药物中的应用

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及SERPINE1抑制剂在抗肿瘤免疫治疗方面的应用。本发明提供了SERPINE1抑制剂在制备用于促进抗肿瘤免疫治疗功效的药物中的应用，在制备用于提高免疫检查点抑制剂治疗肿瘤功效的药物中的应用以及在制备用于促进过继性T细胞治疗功效的药物中的应用。本发明发现靶向SERPINE1蛋白的小分子抑制剂Tiplaxtinin、CDE‑096以及抑制SERPINE1蛋白表达的核苷酸具有优异的抗肿瘤免疫治疗效果，可明显减小肿瘤体积，有效提高免疫检查点抑制剂的治疗效果，以及促进过继性免疫的治疗效果。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及SERPINE1抑制剂在制备用于促进抗肿瘤免疫治疗功效的药物中的应用。

背景技术

近年来，免疫治疗在多种肿瘤中都表现出了显著的疗效，以PD-1(programmeddeath 1，抗程序性死亡蛋白1)/PD-L1(programmed death ligand 1，程序性死亡分子配体1)抗体为代表的免疫检查点抑制剂在20多种肿瘤亚型中获批，广泛应用于临床治疗。同时，肿瘤疫苗，TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞)、CAR-T(ChimericAntigen Receptor T cells，嵌合抗原受体T细胞)、TCR-T(T cell receptor-engineeredT cells，T细胞受体工程化T细胞)细胞治疗等其他免疫治疗方法也先后获得了成功。免疫治疗已经成为了未来肿瘤治疗的重要发展方向。

免疫治疗通过激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤来获得治疗效果。免疫细胞通过向肿瘤细胞释放颗粒酶，切割并激活Caspase介导的凋亡信号通路杀伤肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫反应中的关键步骤。T细胞对肿瘤细胞的杀伤是抗肿瘤免疫循环中最关键的步骤，直接决定免疫治疗的效果。颗粒酶介导的肿瘤细胞凋亡是T细胞直接杀伤肿瘤细胞的主要方式。颗粒酶介导的肿瘤细胞凋亡效率对免疫治疗的效果至关重要。但是研究表明肿瘤细胞存在抵抗颗粒酶杀伤的机制，是导致免疫治疗抵抗和耐药的重要原因。

由于免疫治疗存在抵抗和耐药，目前只有小部分肿瘤患者能够从免疫治疗中获益。免疫检查点抑制剂的有效率低，仅为约20％。同时，一部分治疗有效的患者在治疗过程中会产生耐药，失去治疗效果。免疫治疗的抵抗和耐药严重阻碍了免疫治疗的应用。阐明免疫治疗抵抗和耐药的机制，并通过阻断这些机制提高免疫治疗的有效率，降低耐药的发生，是目前迫切需要解决的难题，也是抗肿瘤免疫治疗领域的共识。

发明内容

本发明旨在至少解决以上技术问题之一。为此，本发明提供了一种能够有效提高免疫治疗的效果，延缓和逆转免疫治疗耐药的技术方案。

为了实现以上发明目的，本发明的第一方面，提供了SERPINE1(Serpin Family EMember1)抑制剂在制备用于促进抗肿瘤免疫治疗功效的药物中的应用。

本发明通过在泛癌种范围分析SERPINE1(Serpin Family E Member 1)蛋白与肿瘤病人预后的关系以及SERPINE1基因在肿瘤细胞和免疫细胞中的表达分布，明确了SERPINE1蛋白在肿瘤中的功能，证实了SERPINE1蛋白介导的免疫逃逸是广泛存在的免疫治疗抵抗和耐药机制。本发明发现靶向SERPINE1蛋白的SERPINE1抑制剂能够显著提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效能，明显减小肿瘤体积，从而提高抗肿瘤免疫治疗的效果，降低抗肿瘤免疫治疗的抵抗与耐药。其次，本发明通过在泛癌种范围分析SERPINE1蛋白与肿瘤病人预后的关系以及SERPINE1基因在肿瘤细胞和免疫细胞中的表达分布和功能研究，明确了SERPINE1蛋白在肿瘤中的功能。

根据本发明实施例，所述的肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，包括但不限于肠癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、鳞状细胞癌、纤维瘤、胰腺癌、脂肪瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、血管球瘤、骨瘤、巨细胞瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、头颈癌、乳腺癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、食管癌、卵巢癌、和胆管癌。优选地，所述肿瘤选自肠癌、肺癌、黑色素瘤中的至少一种。根据本发明具体实施例，所述肿瘤为肺癌。