[发明专利]异甘草素在制备治疗紫杉醇诱导的肝损伤的药物中的应用

说明书

本发明涉及一种异甘草素在制备治疗紫杉醇诱导的肝损伤的药物中的应用。本发明所述的异甘草素在制备治疗紫杉醇诱导的肝损伤的药物中的应用。ILG能明显增强细胞活力，给药后上清液中ALT、AST和LDH活性明显降低，细胞内SOD升高、MDA降低、ATP增加、ROS降低、MMP增高。ILG能显著降低PTX致肝损伤小鼠的肝脏指数，显著降低小鼠血清中ALT、AST水平，显著升高小鼠肝脏组织中SOD、GSH水平，显著降低MDA、ROS水平，显著降低减轻肝脏病理学评分。ILG对PTX致L‑02细胞损伤和PTX致肝损伤小鼠有很好的保护作用，其机制可能与调整细胞内氧化应激水平和线粒体功能有关。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及异甘草素在制备治疗紫杉醇诱导的肝损伤的药物中的应用。

背景技术

当前恶性肿瘤发病率呈现高速增长，抗肿瘤药是引发药物性肝损伤最常见的药物之一。抗肿瘤药所致肝损伤临床表现没有特异性，潜伏期从1天至数天不等，主要表现为黄疸、发热、肝区疼痛等。

紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是临床常用的化疗药，在肺癌、卵巢癌及胃癌等实体瘤仍是一线用药，但容易产生药物性肝损伤。我们在临床观察到部分肿瘤患者使用PTX后会引起肝损伤，PTX除具有良好的抗肿瘤作用外，临床使用过程中存在的不良反应也越来越受到重视，而一旦发生严重药物性肝损伤就会导致患者化疗周期不能按期顺利进行，进而影响治疗效果，欧美各国也相继针对抗肿瘤药引起的肝损伤提出预警。

氧化应激是抗肿瘤药引发药物性肝损伤的重要发病机制之一，肝细胞对干扰线粒体功能的细胞毒化疗药物高度敏感。线粒体通过合成ATP为细胞提供能量，调节细胞质的氧化-还原状态，是活性氧(ROS)的主要来源场所，细胞毒类化疗药引起线粒体损伤时ROS大量增加，进而导致肝细胞内的ATP耗竭引发炎症反应，该途径是涉及与氧化应激交互作用的复杂机制。

异甘草素(Isoliquiritigenin,ILG)，化学名为2,2,4-三羟基查耳酮，其分子式为C₁₅ H₁₂ O₄。ILG是从中药甘草根茎和其他几种植物根中提取的黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集及抗肿瘤等药理作用。而异甘草素对治疗紫杉醇诱导的药物性肝损伤的影响至今未有报道。

发明内容

基于此，本发明的目的在于，提供一种异甘草素在制备治疗紫杉醇诱导的肝损伤的药物中的应用，异甘草素(ILG)能够使紫杉醇诱导的药物性受损的肝细胞的存活率显著提高，降低肝脏指数和病理损伤分数，发挥肝细胞保护作用。

异甘草素在制备治疗紫杉醇诱导的肝损伤的药物中的应用。

进一步地，异甘草素在制备治疗紫杉醇诱导的药物性肝细胞的线粒体损伤的药物中的应用。

本申请人在前期动物实验发现，小鼠经腹腔注射PTX造模后，血清ALT、AST和LDH显著升高，病理结果显示肝细胞肿胀排列紊乱，门管区大量炎性细胞浸润和点状坏死，ILG干预各组小鼠肝功能受损均显著减轻。ALT、AST和LDH是临床诊断肝功能损伤的重要指标，主要存在于肝细胞的胞质和线粒体。当肝细胞受损时，肝细胞膜破坏、通透性增加，ALT、AST和LDH从细胞内大量外泄入血，故临床采用ALT、AST和LDH来反映肝细胞损伤程度。

肝脏损伤通常伴随多种氧化应激反应的发生，因此本发明还同时检测了以下几个指标。丙二醛(MDA)是体内脂质过氧化程度的标志物，其含量可以间接反应肝组织损伤程度。超氧化物歧化酶(SOD)是体内一种抗氧化因子，可以通过歧化方式将氧化物转化为H₂O₂，再经谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)特异性的催化还原型谷胱甘肽(GSH)还原为氧和水，进而发挥清除氧自由基的作用。有研究报道，重复在小鼠腹腔注射PTX，小鼠肝脏发生氧化应激损伤，肝细胞内活性氧含量增加，引发组织过氧化，导致MDA增高，肝脏出现脂肪变性及点状坏死。