[发明专利]一种英菲格拉替尼的制备方法

说明书

本发明涉及本发明涉及英菲格拉替尼，具体涉及一种制备英菲格拉替尼的新方法。该方法包括如下步骤：1)化合物I(化学名为：4,6‑二氟嘧啶)与甲胺反应，得到中间体II；2)中间体II与氯甲酸苯酯反应，得到中间体III；3)化合物III与IV发生取代反应，得到中间体V；4)中间体V与VI发生取代反应，得到终产物英菲格拉替尼。本发明提供的工艺路线的优点：路线简短，原料廉价易得，操作简便，条件温和，反应收率高，避免剧毒品的使用，环境友好，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及英菲格拉替尼，具体涉及一种制备英菲格拉替尼的新方法。

背景技术

英菲格拉替尼(Infigratinib)是一种可口服的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)络氨酸激酶抑制剂，FDA于2021年5月29日批准其上市，用于治疗FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。其化学名为3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲，CAS登记号872511-34-7，结构式如下所示。

目前关于英菲格拉替尼的合成路线如下所示，化合物1(N-乙基哌嗪)与4-氟硝基苯发生取代反应得到中间体2，其经还原得到中间体IV；化合物4与甲胺发生取代反应得中间体5，随后与化合物IV反应得到中间体6；化合物IV与光气反应得到中间体7；中间体6与7反应得到终产品Infigratinib。

上述技术路线存在一下缺陷：在中间体7的合成中用到了剧毒品三光气，对人体和环境均有极大地伤害，不利于放大反应的进行；中间体7属于异氰酸酯类化合物，在其制备过程中极易产生如下所示的脲类杂质，该杂质溶解性差，需对终产品Infigratinib进行多次重结晶，才能将其含量降到0.1％以下，造成收率较低，整条路线总收率不足8％，此外一般异氰酸酯类由于不稳定，产生互变结构，本领域一般避免产生该化合物，很少作为中间体。

发明内容

为克服上述技术路线中得率低，产生有毒气体，本发明提供了一种英菲格拉替尼合成的新方法，采用如下技术路线：

包括以下操作步骤：

S1:化合物II的合成

将化合物I溶于有机溶剂中，加入甲胺水溶液，随后在15℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物I消失，减压浓缩，抽滤，即得化合物II。

其中，上述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇及乙醇中的一种或几种，优选乙醇。

其中，化合物I与甲胺的摩尔比为1:1.8～2.2，优选的，化合物1与甲胺的摩尔比为1:2～2.1。

S2：化合物III的合成

将化合物II溶于有机溶剂中，在一定温度范围内加入氯甲酸苯酯，随后置于25℃反应，TLC检测直至化合物II消失，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物III。

其中，上述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮及甲苯中的一种或几种，优选二氯甲烷。

其中，化合物III与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1～2；优选的，化合物III与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1～1.2。

其中，加入氯甲酸苯酯时的温度为-10～10℃，优选-5～5℃。

S3：化合物V的合成