[发明专利]一种血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂及其应用

说明书

本发明属于化学药物技术领域，提供了一种兼为血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂化合物及其制备方法和医药用途。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，提供了一种血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂化合物及其制备方法和医药用途。

背景技术

司巴森坦(CAS：254740-64-2，结构式如下)为用于治疗肾疾病或病症的临床开发中的双重血管紧张素和内皮素受体拮抗剂，所述肾疾病或病症中的一些不具有特定治疗或与不能被其它疗法完全控制的症状相关。

阿曲生坦(CAS：173937-91-2，结构式如下)是一种有效且选择性的血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂，先前在临床试验中评估其用于治疗前列腺癌，现在在临床试验中评估其用于治疗与II型糖尿病相关的慢性肾脏疾病。同时已被证明能够降低糖尿病肾病患者的白蛋白尿。

目前，该两产品由于多种原因，暂未有获批上市。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种结构新颖的血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂化合物、其制备方法及其在医药上的应用。

具体而言，本发明提供通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所有变量如本文所定义。

本发明通过以下技术方案来实现，通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

R¹选自C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_1-8烷氧基或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，所述R¹基团可以被一个或者多个卤素取代；

R²选自氢、卤素、C_1-8烷基、(C_3-8环烷基)-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氰基、羟基或硝基，所述R²基团可以被一个或者多个卤素或羟基取代；

R³选自噁唑基、异噁唑基或吡嗪基，所述R³基团可以被一个或者多个选自卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基的基团取代；

A环选自苯基、C_5-6芳杂环基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环烷基；

R⁴选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基、氰基，n为0、1、2、3。

作为本发明的一种优选技术方案，所述C_1-8的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1-乙基丁基。

作为本发明的一种优选技术方案，所述C_1-8烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1,2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基。