[发明专利]一种氘代吡唑二氯苯甲酰胺类化合物、药物组合物和用途

说明书

本发明公开了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和用途，特别是作为CDK激酶抑制剂的抗肿瘤用途。

技术领域

本发明属于创新药物化学领域，涉及一种氘代吡唑二氯苯甲酰胺类化合物、药物组合物及应用。

背景技术

细胞分裂周期是生命中的一个基本过程，细胞中发生的一系列事件导致两个相同的子细胞的形成。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其本身并不具有活性，必须与细胞周期蛋白(cyclins)结合后才能产生活性，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。同时，CDKs也能与CDKs抑制因子(CDI)结合发挥负调节作用，抑制细胞周期进程，阻止细胞分裂。据报道，CDKs异常会导致增殖、基因组和染色体不稳定，从而导致人类癌症，并促进癌症的进展和侵袭性。因此CDKs小分子抑制剂的筛选与研究已成为肿瘤治疗和开发新型化疗药物的热点领域之一。

在细胞分裂过程中，CDK2是一个核心的细胞周期调节因子，从G1期晚期一直活跃到整个S期。CDK2通过结合cyclin E1或E2、cyclin A2、CAK复合物(CDK7、MAT1、cyclin H)磷酸化和CDC25A抑制磷酸化的去除而被激活。CDK2也磷酸化复制前复合物的几个组分，这是启动DNA合成所必需的。CDK2在协调细胞中心体复制周期中发挥重要作用。在DNA损伤后，DDR在G1/S期阻滞细胞，以修复受损的DNA并在子细胞中保持基因组保真度。G1/S DNA损伤检查点的两种机制通过CDK2抑制增殖。以CDC25A为靶点进行降解，导致WEE1对CDK2的Thr14和Tyr15位点进行持续抑制磷酸化，从而阻断其进入S期。另外，CDK2调控凋亡通路的核心调控和功能成分。CDK2靶蛋白FOXO1在dsDNA断裂后触发DNA损伤诱导的凋亡中起着重要作用。CDK2还通过磷酸化促生存因子髓系白血病细胞分化蛋白(MCL-1)来防止细胞凋亡。总之，如果能够阻止细胞周期进入S期，DNA的异常复制就不会发生，而G1期进入S期主要是由CDK2/cyclin E调控，因此CDK2抑制剂可以阻止细胞周期进入S期进行DNA复制。此外，在整个细胞周期中，除了掌控G1期进入S期，CDK2/cyclin A还控制了S、G2期的进行，由此可见，CDK2在细胞周期中扮演着相当重要的角色，所以如果能有效抑制CDK2的活性，就可以控制细胞周期的进行，进而达到抑制肿瘤细胞增殖失控的功效。AT-7519目前处于早期临床研究阶段的CDK激酶抑制剂。

氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。

发明内容

本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：

本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备CDK激酶抑制剂中的用途。

在一些实施方案中，所述的CDK激酶为CDK1激酶、CDK2激酶、CDK4激酶和CDK5激酶。

在一些实施方案中，所述的CDK激酶为CDK2激酶。

本发明提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗的癌症药物中的用途。

在一些实施方案中，所述的癌症为黑色素瘤、肝癌、肾癌、淋巴性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。