[发明专利]BX795在制备治疗慢性髓性白血病药物上的应用

说明书

本发明公开BX795在制备治疗慢性髓性白血病药物上的应用。本发明首次公开了BX795激活K562细胞中TBK1(Ser172)磷酸化，导致细胞肿胀死亡，比TKIs更有效抑制K562细胞的增殖；Ponatinib显著地引起K562细胞的凋亡，而BX795没有；Imatinib和Ponatinib阻滞细胞周期在G0/G1期，而BX795阻滞G2/M期。BX795以非凋亡程序性死亡方式引起K562细胞的死亡，与治疗白血病的靶向药物Imatinib和Ponatinib的作用机制不同。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及BX795在制备治疗慢性髓性白血病药物上的应用。

背景技术

慢性髓性白血病(Chronic myeloid leukemia,CML)是一种血液系统肿瘤，主要是造血干细胞或祖细胞的染色体发生易位，所产生的BCR-ABL1融合蛋白表现异常高的酪氨酸激酶活性，使细胞转化为白血病癌细胞[1-3]。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinaseinhibitors,TKIs)是治疗白血病的靶向药物，通过阻碍BCR-ABL1蛋白的作用，阻断白血病癌细胞的生存信号传导，从而抑制细胞增殖并诱导死亡[1-3]。TKIs包括第一代的Imatinib，第二代的Nilotinib、Dasatinib、Bosutinib和第三代的Ponatinib。在过去的二十年里，针对CML的靶向治疗取得了惊人的进展，显著提高了CML患者的生存期，TKIs被认为是治疗白血病的突破性药物。但是，一些患者(20-30％)在治疗中出现药物耐药(Resistance)，即使是开发高选择性和强效的TKIs，由于产生耐药性还是无法彻底根治白血病，导致疾病复发[1-3]。基于TKIs的白血病治疗的失败提示着BCR-ABL1融合蛋白可能具有多样性，或者可能会涉及其它的致癌机制。研究TKIs耐药性的潜在机制，有助于设计更有效的治疗策略，提高药物疗效。但另一方面，TKIs的使用受到耐药性和不良反应的限制，有必要探索新的化合物来克服这些难题[1,2,4]。

BX795是一种有效的选择性的TBK1抑制剂，抑制口腔鳞状癌、成神经细胞瘤、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤和恶性胶质瘤等各种癌细胞的功能[5-12]。BX795主要通过抑制肿瘤细胞中Akt的磷酸化[7-9]，从而促进细胞凋亡和阻滞细胞周期在G2/M期[7,8]，还抑制癌细胞的增殖和迁移[9]。BX795促进恶性胶质瘤细胞中促凋亡蛋白Bax、p53、Caspase3和Caspase9的表达[12]，但是在抑制黑色素瘤细胞时并没有明显的Annexin V染色阳性[13]。由此可以推测，BX795对癌细胞的作用可能有一定的选择性和多样性。目前为止，有关BX795在白血病癌细胞的研究还没有文献报道。

细胞凋亡是杀死癌细胞的最有效的死亡方式，但是癌细胞抵抗凋亡将导致耐药。为了克服耐药难题不仅要研究凋亡抗性，还需要发展非凋亡形式的程序性细胞死亡作为癌症的替代治疗[14-16]。有关CML耐药性的研究，大部分研究选用慢性髓性白血病细胞株K562[2]。我们研究发现，BX795以非凋亡程序性死亡方式显著地抑制K562细胞的增殖，希望BX795有助于研究和发展新的CML治疗策略。

[参考文献]

1.Alves R,Goncalves AC,Rutella S,Almeida AM,De Las Rivas J,et al.(2021)Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia-From Molecular Mechanisms to Clinical Relevance.Cancers(Basel)13.

2.Kaehler M,Cascorbi I(2021)Pharmacogenomics of Impaired TyrosineKinase Inhibitor Response:Lessons Learned From Chronic MyelogenousLeukemia.Front Pharmacol 12:696960.