[发明专利]靶向HER2的嵌合抗原受体

说明书

本发明涉及靶向HER2的嵌合抗原受体。描述了嵌合跨膜免疫受体(CAR)，其包含靶向HER2的胞外域、跨膜区、共刺激域和胞内信号传导域。

本申请是基于申请日为2016年11月4日，优先权日为2015年11月4日，申请号为201680076412.0，发明名称为“靶向HER2的嵌合抗原受体”的专利申请的分案申请。

背景技术

已经研究了基于肿瘤特异性T细胞的免疫疗法，包括采用工程化T细胞的疗法的抗肿瘤治疗。在某些情况下，用于此类疗法的T细胞在体内未持续足够长的时段保持有活性。在某些情况下，部分由于实体瘤的异质性性质和在靶向自身抗原时对非癌性细胞的脱靶效应的潜力，T细胞的肿瘤特异性是相对较低的。因此，本领域需要具有改善的抗肿瘤特异性和功能的肿瘤特异性癌症疗法。

嵌合抗原受体(CAR)由胞外肿瘤识别/靶向域、胞外接头/间隔物、跨膜域和胞内T细胞活化和共刺激信号传导域构成。识别/目标区域的设计对于避免有害的脱靶效应至关重要。大多数CAR肿瘤靶向域是源自抗体序列的单链可变片段(scFv)，其利用抗体与特定抗原结合的特异性。也有来自正常受体配体的CAR肿瘤靶向域的实例，例如靶向表达IL-13受体IL-13Rα2的细胞的IL-13细胞因子CAR。

利用表达CAR的工程化T细胞的过继T细胞疗法(ACT)已经在具有CD19+B细胞恶性的患者中表明强力且持久的临床效应(Priceman et al.2015Curr Opin Oncol；Maus etal.2014 Blood 123:2625-2635)。随着血液学疾病中的早期成功，此办法对实体瘤的更宽的应用现在在密集的研究下。

根据国家癌症研究院(National Cancer Institute)监测、流行病学和最终结果项目(Surveillance,Epidemiology,and End Results Program,SEER)数据，2014年估计有40,000人死于乳腺癌，主要来自转移性疾病。约25-30％的乳腺癌患者携带HER2基因的扩增，其赋予特别差的预后。即使随着包括靶向疗法在内的较新型试剂的出现，IV期疾病的总体死亡率也仅有适度的改善。例如，在HER2阳性乳腺癌患者的随机化试验中，两种HER2靶向抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和帕妥珠单抗(pertuzumab)加多西他赛(docetaxel)的最有希望的治疗组合相对于单独的曲妥珠单抗和多西他赛产生56.5个月的中值总存活和仅6.3个月的无进展存活的延长。

发明内容

本文描述了嵌合跨膜免疫受体(嵌合抗原受体或“CAR”)，其包含胞外域、跨膜区和胞内信号传导域。胞外域包括靶向HER2的scFv和任选地间隔物，所述间隔物包含例如人Fe域的一部分。跨膜部分包括例如CD4跨膜域、CD8跨膜域、CD28跨膜域或CD3跨膜域。胞内信号传导域包括来自人CD3复合物的ζ链(CD3ξ)的信号传导域和一个或多个共刺激域，例如4-1BB或CD28共刺激域。胞外域使CAR在T细胞表面上表达时能够将T细胞活性导向表达HER2的那些细胞。此类细胞包括某些乳腺癌细胞和某些脑癌细胞。在胞内区域中包含与CD3ζ串联的共刺激域，如4-1BB(CD137)共刺激域使得T细胞能够接收共刺激信号。可以将T细胞，例如患者特异性自体T细胞工程化改造为表达本文所述的CAR，并且可以将工程化细胞扩充并用于ACT。可以使用各种T细胞亚组，包括αβT细胞和γδT细胞两者。另外，可以在其他免疫细胞如NK细胞中表达CAR。在用表达本文所述的CAR的免疫细胞治疗患者的情况下，细胞可以是自体T细胞或同种异体T细胞。在一些情况下，使用的细胞是包括CD62L+、CCR7+、CD45RO+和CD45RA-的CD4+和CD8+中央记忆T细胞(T_CM)的细胞群体，或者使用的细胞是包括CD4+和CD8+T_CM细胞、干中央记忆T细胞和幼稚T细胞的细胞群体(即T_CM/SCM/N细胞的群体)。T_CM/SCM/N细胞群体是CD62L+，CCR7+并且包括CD45RA+和CD45RO+细胞两者以及CD4+细胞和CD8+细胞两者。与使用其他类型的患者特异性T细胞相比，使用此类细胞可以改善过继转移后细胞的长期持久性。