[发明专利]PDK1 S53/55位点作为靶标在制备乳腺癌治疗药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体公开了PDK1 S53/55位点作为靶标在制备乳腺癌治疗药物中的应用。本申请通过研究乳腺癌中促癌分子PDK1核转位的机制，发现PDK1 S53/55位点在介导乳腺癌细胞PDK1核转位以及核内PDK1调节细胞周期起着关键作用，进一步地提出了通过靶向这两个位点设计乳腺癌治疗药物的方案，为乳腺癌的靶向治疗提供了新的策略。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及PDK1 S53/55位点作为靶标在制备乳腺癌治疗药物中的应用。

背景技术

针对乳腺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向治疗，应是多层次、多维度的联合治疗策略许多上皮来源的肿瘤细胞，如非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌等都存在EGFR的数量变异和结构变异，前者是指EGFR的异常高表达，如某些乳腺癌的细胞EGFR表达量可高达2×10⁶/个(正常细胞表达量约为4～10×10⁵/个)；EGFR结构变异主要指第19号外显子缺失和L858R变异，即第858号亮氨基变成了精氨基。这两种异常均导致EGFR持续性激活，启动多条下游信号通路，如PI3K/AKT、Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT和PLCγ信号通路，从而调控肿瘤细胞的增殖、分化和迁移。因此EGFR是肿瘤靶向治疗中最经典的靶点，也是非常重要的生物标志物。

EGFR属于HER家族(HER family)成员，该家族成员除EGFR(HER1/ErbB1)外，还包括ErbB2(HER2/neu)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，它们具有高度类似的结构及功能，其中HER2最活跃、知名度最高，有研究表明，当HER2存在时，家族中其他成员总是优先与之结合形成异源二聚体，如EGFR/HER2异源二聚体在细胞膜上停留的时间比同源二聚体长，不易被细胞内吞降解，可增强EGFR信号传导。可见，HER受体家族成员之间的功能和活性是相互依赖的，它们对肿瘤细胞恶性表型的影响取决于HER受体的共表达和交流对话。

目前针对EGFR的靶向治疗药物，主要有抗体药物和酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinase inhibitor,TKI)，如西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)等，但这些EGFR的靶向药物，主要用于结直肠癌、头颈癌、肺癌、肾癌等，而乳腺癌EGFR过表达的比例高达14％～91％，却鲜有针对乳腺癌的EGFR的临床靶向药物。

目前，乳腺癌临床治疗常用的靶向药物是曲妥珠单抗(Trastuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)，前者是HER2的人源化单抗，后者是抑制HER2、EGFR的TKI药物。其中曲妥珠应用最普遍、战绩最辉煌，它于1998年上市，据报道此药可显著降低早期乳腺癌患者复发率50％，提高病人存活率30％；但随着用药时间延长，也出现副作用和耐药性，其耐药机制主要为：一方面，乳腺癌细胞过表达EGFR、胰岛素样生长因子受体1等，这些受体可形成同源或异源二聚体，“替代”HER2而激活下游信号通路；另一方面，乳腺癌细胞出现PI3K/AKT、STAT3等信号途径的结构性激活，有研究表明，10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物(Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)是PI3K/AKT通路的负性调控因子，减少PTEN表达可增加曲妥珠耐药的发生，PTEN缺陷的肿瘤细胞对单抗的反应性减低。

以上临床证据和研究数据表明：乳腺癌治疗若单独使用靶向单抗药物或TKI，临床治疗效果并不理想，因此在研发针对乳腺癌EGFR的靶向治疗策略时，应该从多层次、多维度进行综合考量，不仅要考虑HER受体家族之间共表达和“串通”交流，还要考虑下游信号途径的激活因素，将EGFR靶向药物与关键靶点干预调控有机结合的联合治疗策略，是乳腺癌肿瘤靶向治疗的发展趋势和方向。

发明内容