[发明专利]多西他赛与恩杂鲁胺联合用药pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁‑铜磁性纳米载药系统及其制备方法和应用，属于磁性纳米材料制备技术领域，采用铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球作为载体，既可保证载体的良好分散性和生物安全性，又可实现化学动力学治疗；对铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球进行两亲性修饰，可以提高多西他赛与恩杂鲁胺两种药物的负载量，增强纳米粒子的分散性；对负载双药的磁性纳米球进行了生物矿化壳磷酸钙的包覆，可实现肿瘤部位酸性微环境下的药物释放，载体铜掺杂四氧化三铁纳米球可以释放出铁离子与铜离子在肿瘤部位产生活性氧实现化学动力学治疗，从而达到pH响应、联合用药和化学动力学协同治疗肿瘤的目的。

技术领域

本发明属于医用磁性纳米材料制备技术领域，具体涉及一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统及其制备方法和应用。

背景技术

氧化铁基磁性纳米粒子具有优异的生物相容性和独特的磁响应性，是一类广泛应用于生物医学领域的材料，如靶向药物输送、核磁成像、磁热治疗等，且在2009年被FDA批准为用于慢性肾病患者缺铁性贫血的治疗。化学动力学治疗(CDT)是一种新兴的微创癌症治疗方法，通过芬顿(Fenton)或类芬顿(Fenton-like)反应将内源性H₂O₂转化为最具氧化性的活性氧(ROS)-羟基自由基(OH·)，其通过破坏DNA和失活蛋白质诱导肿瘤细胞凋亡。铜掺杂四氧化三铁磁性纳米粒子在肿瘤微酸性环境中可释放出铁离子与铜离子并与肿瘤微环境中过量产生的过氧化氢发生类芬顿反应从而用于肿瘤化学动力学治疗。磷酸钙作为人体的重要组成成分，作为药物载体具有安全无毒的特点；肿瘤微环境大多为酸性，磷酸钙具有极强的pH敏感性，在酸性环境下极易降解，从而将所携带的药物靶向释放到肿瘤部位，可以提高药物的利用率，提高治疗效果；此外，磷酸钙酸性条件下水解后为磷酸氢钙、钙离子和磷酸根，具有优异的生物安全性。

多西他赛是目前前列腺癌的标准一线药物之一。多西他赛的作用机制是抑制快速增殖的癌细胞中微管蛋白的功能，基于多西他赛的化疗可抑制前列腺癌进展并延长患者的生存时间。恩杂鲁胺属于口服类雄激素受体拮抗剂，目前用于化疗后进展的转移性去势耐受前列腺癌的治疗。由于前列腺癌的雄激素依赖特性，化疗药物常与雄激素抑制剂联合使用。在肿瘤治疗中，使用单一药物时，由于需要大剂量的药物，可能会产生大的毒副作用，而且长期、反复使用同一种药物易产生细胞耐药性，降低治疗效果。联合用药是指在治疗过程中同时或者先后使用几种药物，联合用药治疗相比单一药物治疗，可以减少细胞耐药性出现的可能性，提高治疗效果，同时减少对正常细胞的伤害。通过建立多西他赛和恩杂鲁胺联合用药策略，可增强肿瘤治疗效果。

目前，还没有制备多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统及其制备方法，能够实现化学动力学治疗，并通过pH的变化来调控药物的释放，利用多西他赛和恩杂鲁胺的联合用药和化学动力学协同策略显著提高对前列腺癌治疗的效果。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球与3-氨丙基三乙氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷和氨水反应得到表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；

步骤二：将步骤一中制得的两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球和恩杂鲁胺、多西他赛混合加入乙醇和甲醇混合溶液中得到负载药物多西他赛和恩杂鲁胺的固态聚合物；

步骤三：将步骤二中制得的负载双药的磁性纳米球中先后加入聚丙烯酸和氢氧化钙，在异丙醇和水的混合溶液中反应得到表面富含钙离子负载多西他赛和恩杂鲁胺的两亲改性铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；