[发明专利]多西他赛与恩杂鲁胺联合用药pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统及其制备和应用

权利要求书

1.一种多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、3-氨丙基三乙氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷和氨水反应，制得表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球；

2)将表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、恩杂鲁胺和多西他赛加入到乙醇和甲醇的混合溶液中，得到负载药物多西他赛和恩杂鲁胺的磁性纳米球；

3)在负载药物多西他赛和恩杂鲁胺的磁性纳米球中依次加入聚丙烯酸和氢氧化钙，在异丙醇和水的混合溶液中反应，得到表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球；

4)向表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球中加入磷酸氢二钠，在异丙醇和水混合溶液中进行反应，制得固态聚合物，通过外加磁场将固态聚合物分离，洗脱、干燥，制得多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统。

2.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所用铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球采用水热法合成，具体操作如下：

将氯化铁、二水合氯化铜、乙酸钠和乙二醇按照(0.8～1.4)g：(0.2～0.5)g：(3.0～4.1)g：(25～35)mL的用量比，在180～210℃下水热反应7～9h，然后洗涤、干燥，制得铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球。

3.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤1)中，将铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、3-氨丙基三乙氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷和氨水按照(100～500)mg：(0.5～2.0)mL：(0.5～2.0)mL：(1.0～4.0)mL的用量比，在室温及搅拌条件下聚合反应0.5～3.0h，制得表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球。

4.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤2)中，表面两亲改性的铜掺杂四氧化三铁磁性纳米球、恩杂鲁胺、多西他赛、甲醇和乙醇是按照(100～500)mg：(10～40)mg：(10～40)mg：(5～20)mL：(5～20)mL的用量比，在室温及搅拌条件下吸附反应0.5～3.0h，制得负载多西他赛和恩杂鲁胺的磁性纳米球。

5.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤3)中，将负载多西他赛和恩杂鲁胺的磁性纳米球、聚丙烯酸、氢氧化钙、异丙醇和水按照100mg：(30～60)mg：(10～30)mg：(20～50)mL：(10～30)mL的用量比混合后，室温及搅拌条件下聚合反应1.0～4.0h，得到表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球。

6.根据权利要求1所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤4)中，将表面富含钙离子的负载双药的磁性纳米球和磷酸氢二钠按照100mg：(20～50)mg的用量比混合后，于水浴条件下搅拌聚合反应10～15h，得到固态聚合物。

7.根据权利要求6所述的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，水浴条件的温度为20～60℃。

8.采用权利要求1～7中任意一项所述的制备方法制得的多西他赛与恩杂鲁胺联合用药的pH响应型铁-铜磁性纳米载药系统，其特征在于，该纳米载药系统以铜掺杂四氧化三铁为核，粒径为200～300nm；该纳米载药系统能够同时负载疏水性药物和亲水性药物，且能够实现同时释放。