[发明专利]新型癌症免疫治疗抗体组合物

说明书

本发明提供了与具有ADCC和/或CDC活性的抗PD‑L1抗体相关或来源于该抗体的新型组合物和方法。更具体地，本发明公开了结合PD‑L1的完全人源抗体、PD‑L1结合抗体片段和衍生物以及包含这些片段的PD‑L1结合多肽。

本申请是申请号为“201980054723.0”，发明名称为“新型癌症免疫治疗抗体组合物”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月20日递交的申请号为62/720,015的美国临时专利申请的优先权并要求享有该申请的权益，该临时专利申请的完整内容引入本申请当中作为参考。

技术领域

本发明涉及与人体PD-L1相结合的抗原结合多肽、药物组合物及其用途。本发明还涉及产生这些抗原结合多肽或者抗体的表达系统。本发明所描述的抗原结合多肽或者药物组合物有利于治疗有需要的受试者的病理状况，例如哺乳动物癌症、感染等等。

背景技术

在免疫细胞的细胞表面上有共刺激受体和抑制性受体，该受体与膜结合型、可溶性配体相互作用。这些受体通过改变免疫细胞激活或者抑制的阈值及持续时间，来调节免疫应答的效力、持续时间及种类。这些通常统称为免疫检查点。很多检查点分子是B7超级家族分子或者肿瘤坏死因子(TNF)超级家族分子之一的成员。

B7家族既包含抑制性共受体也包含刺激性共受体。例如，一方面，程序性(细胞)死亡受体1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)与它们各自的配体(分别为PD-L1和PD-L2；B7-1和B7-2)的连接，导致调节性T细胞的激活或增殖的抑制、无反应性、耗竭及细胞凋亡。另一方面，分化簇28(CD28)和可诱导T细胞共刺激分子(ICOS)受体与它们各自的配体的连接，导致增殖增加和细胞因子的产生增加。相反，TNF家族的共刺激受体只包含促进增殖和效应器功能分化的刺激分子，例如OX40、4-1BB、CD40、CD27及它们的配体。此外，还有其它归属于这两个家族之一的共受体，例如，Tim-3、LAG-3、Ceacam-1等等。

在过去的几十年里，已经明确了多种癌症通过各种各样的机制在肿瘤内产生免疫抑制环境。一种复发的机制是抑制肿瘤内T细胞的抑制性免疫检查点配体(特别是PDL1)的异位表达。也有越来越多的证据证明，这种肿瘤介导的免疫抑制的阻断，可以使肿瘤内的T细胞脱抑制，让它们杀死肿瘤(A dachi K,Tamada K.Cancer Sci.2015；106(8):945-50；Rafiq S,et al.,Nat Biotechnol.2018Aug 13；Hargadon KM,et al.,IntImmunopharmacol.2018；62:29-39.)。阻断可以通过抗体或多种其他方法来实现。这与抗体与癌症细胞相结合，招募补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，直接杀死肿瘤细胞的传统抗癌抗体治疗不同。

CTLA-4抗体是获得FDA批准的第一个基于免疫检查点阻断的免疫疗法。其它阻断靶点，例如PD1及其相关分子，在临床中提供了更多不同的增强抗肿瘤免疫的机会。

发明内容

本发明提供结合PD-L1的抗原结合多肽(或，可互换地，称为“抗PD-L1多肽”、“PD-L1结合多肽”)，优选地，为人PD-L1；该多肽具有以下特征之一或全部：(a)与PD-L1相结合并抑制其与PD1相互作用的能力；以及(b)具有可以触发ADCC和/或CDC的同种型或恒定区。所产生的抗体可以通过两种协同通路杀死肿瘤细胞——T细胞脱抑制和直接细胞毒性。本发明的多肽可以单独或与(a)靶向其它免疫抑制通路的抗体；(b)化疗或放疗；(c)其他阻断免疫抑制通路的机制，例如适配体或RNAi；或(d)其它免疫治疗剂，例如细胞因子、靶向治疗等联合，用于治疗肿瘤。