[发明专利]一种阻断CXCR4/PD-L1双信号的三药共递送纳米体系及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种阻断CXCR4/PD‑L1双信号的三药共递送纳米体系及其制备方法和应用，属于肿瘤治疗领域。上述制备方法包括以下步骤：(1)将酸响应性嵌段共聚物载体与肿瘤化疗药物、CXCR4拮抗剂以及PD‑1/PD‑L1小分子抑制剂涡旋混合至溶解，构成油相；(2)将聚乙烯醇置于水中，加热至溶解构成水相；(3)将所述油相与所述水相在冰浴条件下超声乳化，得到乳液；(4)将所述乳液离心、弃沉淀，得到纳米体系。通过上述制备方法得到的三药共递送纳米体系，经实验验证发现，在治疗三阴性乳腺癌过程中能够实现避免对趋化正常细胞归巢的损害以及产生免疫系统的副作用，增强三阴性乳腺癌的免疫治疗效果。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗领域，特别是涉及一种阻断CXCR4/PD-L1双信号的三药共递送纳米体系及其制备方法和应用。

背景技术

三阴性乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer,TNBC)属于一种临床高危乳腺癌病理亚型，多发生于年轻女性，以侵袭性强、易发生内脏转移、预后差和总生存期短为主要临床表现。目前TNBC的系统治疗仍以化疗为主，患者5年生存率不足30％。近年以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)为靶点的免疫治疗，为三阴性乳腺癌患者带来新希望，PD-L1阻断剂免疫治疗和化疗联合应用能够将三阴性乳腺癌患者生存期延长达十个月，死亡或癌症进展的风险降低近40％。然而，实体瘤内免疫抑制微环境仍然限制此免疫疗法的有效性，瘤内免疫抑制性细胞阻止活化的T细胞浸润至肿瘤内部。

趋化因子受体4(CXCR4)是基质细胞衍生因子-1(SDF-1)的特异受体，SDF-1/CXCR4生物学轴参与造血细胞生成、白细胞迁移和归巢以及恶性肿瘤侵袭转移等生理、病理过程。研究显示，缺氧酸性微环境中三阴性乳腺癌组织高表达的CXCR4分子，可招募包括调节性T细胞在内的免疫抑制相关细胞至肿瘤内。目前，通过阻断CXCR4或PD-1/PD-L1信号通路减少肿瘤的免疫逃逸已经取得一定效果，但是仍然存在难以精准靶向、三阴性乳腺癌治疗效果受限等问题。

纳米递药体系在肿瘤精准化治疗中占据重要地位，其不仅可以同时递送多种药物联合治疗恶性肿瘤，而且能够依据肿瘤微环境特征在不同作用部位有序、可控释放药物。因此，提供一种能够高效精准递送肿瘤治疗药物，提高三阴性乳腺癌治疗效果的纳米递送体系非常关键。

发明内容

本发明的目的是提供一种阻断CXCR4/PD-L1双信号的三药共递送纳米体系及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，通过将分子靶向治疗、免疫检查点阻断疗法与化疗整合于一体，增强了三阴性乳腺癌的治疗效果。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种阻断CXCR4/PD-L1双信号的三药共递送纳米体系的制备方法，包括以下步骤：

(1)将酸响应性嵌段共聚物载体与肿瘤化疗药物、CXCR4拮抗剂以及PD-1/PD-L1小分子抑制剂涡旋混合至溶解，构成油相；

(2)将聚乙烯醇置于水中，加热至溶解构成水相；

(3)将所述油相与所述水相在冰浴条件下超声乳化，得到乳液；

(4)将所述乳液离心、弃沉淀，得到纳米体系。

优选的是，步骤(1)中，所述酸响应性嵌段共聚物载体包括PEG-hdy-PLGA，所述肿瘤化疗药物包括紫杉醇，所述CXCR4拮抗剂包括AMD 3100，所述PD-1/PD-L1小分子抑制剂包括BMS-1。

优选的是，所述PEG-hdy-PLGA、紫杉醇、AMD 3100和BMS-1的质量比为5:1:1:1。

优选的是，步骤(2)中，所述聚乙烯醇与水的质量体积比为1g：100mL。

优选的是，步骤(3)中，所述油相和水相的体积比为1:9。