[发明专利]一种米拉贝隆缓释片降解杂质及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种米拉贝隆缓释片降解杂质及其制备方法和应用。本发明提供的米拉贝隆缓释片降解杂质N‑(4‑{2‑[乙酰基‑((2R)‑2‑羟基‑2‑苯基乙基)‑氨基]‑乙基}‑苯基)‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑乙酰胺，是一种新的米拉贝隆缓释片降解杂质，能够用于米拉贝隆缓释片有关物质质量标准控制。本发明的米拉贝隆缓释片降解杂质，在制剂产品强制降解实验、原辅料相容性实验、影响因素实验以及稳定性实验期间均有增长，在稳定性期间有超出质量控制限度的风险，因此，需对其进行定性研究和质量控制，将其订入米拉贝隆缓释片有关物质质量标准，控制标准准确可靠。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种米拉贝隆缓释片降解杂质及其制备方法和应用。

背景技术

米拉贝隆，化学名称为2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺，结构式如式II所示：

米拉贝隆是一种抗OAB新药，其作用机制与临床上常用的抗胆碱能药物不同：米拉贝隆是一种β3-肾上腺素能受体激动剂，通过激活膀胱壁逼尿肌中介导膀胱松驰的β3-肾上腺素能受体而改善膀胱储尿容量，进而减轻OAB症状，但不影响膀胱收缩排尿功能。这一新的作用机制使得该药物较少发生因抗胆碱能所导致的副作用，如口干、便秘等，更具安全性。

米拉贝隆缓释片中活性成分为米拉贝隆，非活性成分包括：聚氧乙烯、聚乙二醇、羟丙基纤维素、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁和欧巴代。米拉贝隆缓释片中杂质的产生，会影响用药的安全性和有效性，因此，需要对米拉贝隆缓释片的降解杂质进行研究和控制。

发明内容

本发明的目的在于针对现有问题，提供一种米拉贝隆缓释片降解杂质及其制备方法和应用。本发明提供了一种新的米拉贝隆缓释片降解杂质，能够用于米拉贝隆缓释片有关物质质量标准控制。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种米拉贝隆缓释片降解杂质，化学名称为N-(4-{2-[乙酰基-((2R)-2-羟基-2-苯基乙基)-氨基]-乙基}-苯基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰胺，结构式如式I所示：

本发明还提供了上述米拉贝隆缓释片降解杂质的制备方法，包括如下步骤：

将米拉贝隆和甲酸乙酯进行回流反应，得到反应液；

将所述反应液依次去除溶剂、柱层析分离纯化，得到所述米拉贝隆缓释片降解杂质。

优选的，所述米拉贝隆和甲酸乙酯的摩尔比优选为1:1.5～2。

优选的，所述回流反应的溶剂包括二氯甲烷。

优选的，所述回流反应的温度为60～80℃。

优选的，所述回流反应的时间为1～2h。

优选的，所述柱层析分离纯化的层析柱包括硅胶层析柱。

优选的，所述柱层析分离纯化的洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合液，所述混合液中二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1。

本发明还提供了上述米拉贝隆缓释片降解杂质的另一种制备方法，包括如下步骤：

将米拉贝隆缓释片和甲醇混合，得到崩解液；

将所述崩解液依次进行降解、固液分离和浓缩，得到待分离样品；

将所述待分离样品进行液相色谱分离，得到所述米拉贝隆缓释片降解杂质。

本发明还提供了上述米拉贝隆缓释片降解杂质在米拉贝隆缓释片质量控制中的应用。