[发明专利](10-甲基-9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯及衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用

说明书

本发明涉及(10‑甲基‑9‑蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯及其衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用，涉及生物医学技术领域。优选地，(10‑甲基‑9‑蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯衍生物为(10‑甲基‑9‑蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯盐酸盐。本发明中(10‑甲基‑9‑蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯或(10‑甲基‑9‑蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯衍生物用于抑制纤维化肺组织中肿瘤抑制蛋白P53的负性调控因子MDM4表达。本发明中(10‑甲基‑9‑蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯或(10‑甲基‑9‑蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯衍生物用于减轻肺损伤，并逆转肺纤维化进程。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，更具体地，涉及(10-甲基-9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯及其衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是一种进行性、致命性的肺间质疾病。IPF的特征是细胞外基质(ECM)沉积，破坏肺泡结构、形成肺瘢痕、造成气体交换中断、导致呼吸衰竭和死亡。近一半的确诊IPF患者在2-3年内死亡，且患者病情进展具有不确定性，每年约10％至20％出现急性发病，导致患者在数周或数天内死亡。

我国肺纤维化负担将会大幅增加。目前，传统药物治疗效果不理想，例如糖皮质激素和免疫调节剂等，除了引起部分病人产生严重的药物副作用外，这些药物并不能治愈肺纤维化。目前唯一治疗手段是肺移植，但是移植后病人平均生存期也只有5年左右，而且由于捐献器官供应不足和异体移植排斥的限制，肺移植仅适用于极少数的患者。截至目前，IPF确切的发病机制尚不明确，研究IPF发病机制并寻找有效的治疗方法具有重要的科学意义和临床价值。

MDM4是肿瘤抑制蛋白P53最重要的负性调控因子之一。大量研究表明MDM4通过直接抑制P53的转录功能或降低P53稳定性抑制P53表达，进而促进肿瘤细胞的增殖。近年来MDM4作为一种潜在的抗肿瘤治疗靶点受到广泛关注，同时靶向MDM4的小分子抑制剂进展迅速。我们前期首次发现MDM4在人IPF或小鼠肺纤维化组织中高表达，干扰或敲除MDM4 显著逆转小鼠肺纤维化进程，并首次提出了靶向MDM4逆转肺纤维化的科学设想。然而，靶向MDM4的特异性小分子抑制剂是否可以逆转肺纤维化，以及其是否具有开发前景都还不清楚。

因此，亟需开发靶向MDM4的小分子药物用于治疗肺纤维化。

发明内容

本发明目的是提供MDM4抑制剂(10-甲基-9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯(NSC146109，也称为XI-011)或其衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用，本发明发现(10-甲基-9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯在肺纤维化模型中抑制MDM4表达，并逆转肺纤维化进程，但对正常肺组织没有显著损伤。

根据本发明的目的，提供了(10-甲基-9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯或(10- 甲基-9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

优选地，所述(10-甲基-9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯衍生物为(10-甲基 -9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯盐酸盐。

优选地，所述(10-甲基-9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯或(10-甲基-9-蒽基) 硫代氨基亚胺酸甲酯衍生物用于抑制纤维化肺组织中肿瘤抑制蛋白P53的负性调控因子MDM4表达。

优选地，所述(10-甲基-9-蒽基)硫代氨基亚胺酸甲酯或(10-甲基-9-蒽基) 硫代氨基亚胺酸甲酯衍生物用于减轻肺损伤，并逆转肺纤维化进程。

优选地，所述肺纤维化为特发性肺纤维化。

优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料和载体。

优选地，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂和着色剂中的至少一种。

优选地，所述药物的剂型包括颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。