[发明专利]一种奥贝胆酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种奥贝胆酸的制备方法，特别涉及一种如式III所示的化合物及其制备方法，以及通过化合物III制备奥贝胆酸的方法。该方法具有反应条件温和，副产物少，操作简便，总收率高等优点，适于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种奥贝胆酸的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(如式I所示)是一种半合成鹅去氧胆酸衍生物，用于治疗门静脉血压过高以及肝脏疾病，包括原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻、非酒精性脂肪性肝炎。奥贝胆酸是通过激活FXR受体发挥作用，FXR是一种核受体，主要在肝脏、肠、肾脏中表达，它能够调节与胆汁酸、脂肪和糖代谢相关基因的表达，还能调节免疫反应。激活FXR能够抑制胆汁酸合成，预防胆汁酸过度积累导致的毒性反应。

WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法，该方法通过在强碱性条件下用碘乙烷直接烷基化引入乙基，然后经过还原和羧基脱保护制得奥贝胆酸。由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低，该合成过程很难实现放大合成。

WO2006122977对以上合成工艺进行了改进，该方法通过硅基保护的烯醇化合物与乙醛缩合脱水，然后在碱性条件下钯碳加氢还原和羰基还原后制得奥贝胆酸。该合成工艺虽然可以实现放大合成，然而，该工艺的副产物较多，杂质控制困难，合成总收率较低。

CN05585603、CN05399793、CN06459136、CN06279335、CN07663221、CN07793463、WO2017184598、WO2018010651等改进了奥贝胆酸的制备方法，但依然存在合成总收率较低、杂质控制困难等缺点。

发明内容

针对现有奥贝胆酸的合成方法中存在的缺点，发明人经过潜心研究发现，通过对化合物V的羧基采用Wenreb酰胺进行保护，可以提高合成过程中间体的纯化效率和奥贝胆酸的合成效率，从而提供了一种副产物少，操作简便,高收率，合成成本低廉，适于大规模生产的奥贝胆酸制备方法。

本发明提供了一种合成奥贝胆酸的新方法，反应方程式如下：

具体来说，该合成方法包括以下步骤：

1)式V化合物通过羧基保护反应得到如式IV所示的化合物；

2)式IV化合物在经还原反应制得如式IIIa所示的化合物；进一步，碱性条件下化合物IIIa进行构型翻转得到化合物III；

3)式III化合物经过还原反应制得如式II所示的化合物；

4)式II化合物在碱性条件下脱除羧基保护基制得如式I所示的奥贝胆酸。

其中一个优选的实施例，步骤1)所述式V化合物通过羧基保护反应为式V化合物与二甲羟胺盐酸盐反应。

其中一个优选的实施例，步骤2)所述还原反应采用钯碳催化剂催化加氢还原。

本发明还提供一种如式IV所示的化合物，

本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，化合物IV通过如式V所示的化合物进行羧基保护后制得，反应方程式如下：

其中一个优选的实施例，式IV所示的化合物的制备方法，将化合物V与二甲羟胺或其盐进行羧基保护反应制得。

其中一个优选的实施例，所述羧基保护反应的条件包含加入有机碱和缩合剂、缩合助剂。

其中一个优选的实施例，具体步骤为：