[发明专利]一种瑞卢戈利盐溶剂合物、其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种瑞卢戈利盐溶剂合物、其制备方法和应用。具体公开了式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐三氯甲烷溶剂合物或式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐三氯甲烷溶剂合物，其中X为0至2，Y为0至2。所述瑞卢戈利盐溶剂合物纯度高，可用于制备瑞卢戈利产品，具有较为广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种瑞卢戈利盐溶剂合物、其制备方法和应用。

背景技术

2020年12月18日，美国食品药物管理局(FDA)批准了瑞卢戈利Orgovyx(relugolix)用于治疗晚期前列腺癌成人患者。瑞卢戈利是一种口服非肽类促性腺激素释放激素GnRH受体阻断剂，由武田、ASKA和Myovant共同开发，2018年已经在日本获批用于子宫肌瘤治疗。除了已经获批的子宫肌瘤、前列腺癌，本品还在开发与诺孕酮的复方制剂，用于子宫内膜异位症引起的疼痛(phase 3)、痛经(phase 2)等治疗。

在合成瑞卢戈利产品过程中，原料和副反应难去除，并且这些杂质的存在严重影响了瑞卢戈利产品应用，为工业化生产瑞卢戈利带来了大量的分离成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的瑞卢戈利的盐溶剂合物的种类少、瑞卢戈利生产质量难控制的问题，为此，本发明提供了一种瑞卢戈利盐溶剂合物、其制备方法和应用，该盐溶剂合物能够用于改善上述合成瑞卢戈利产品纯度。

本发明提供了一种瑞卢戈利盐溶剂合物，其为式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐三氯甲烷溶剂合物或式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐三氯甲烷溶剂合物；

其中，X为0至2；Y为0至2。

在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐三氯甲烷溶剂合物中，Y为0，表示式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐三氯甲烷溶剂合物中无溶剂存在。

在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐三氯甲烷溶剂合物中，X为0，表示式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐三氯甲烷溶剂合物中无溶剂存在。

在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐三氯甲烷溶剂合物中，Y为1.7。

在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐三氯甲烷溶剂合物中，X为0.66。

在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐三氯甲烷溶剂合物为：

在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐三氯甲烷溶剂合物为：

本发明还提供了一种所述瑞卢戈利盐溶剂合物的制备方法，其包括如下步骤：在三氯甲烷中，由瑞卢戈利与酸反应制得所述瑞卢戈利盐溶剂合物；

其中，所述酸为丙酸，反应制得所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐三氯甲烷溶剂合物；

或者，所述酸为乙酸，反应制得所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐三氯甲烷溶剂合物。

所述制备方法中，所述酸与所述瑞卢戈利的摩尔比为本领域此类反应的常规摩尔比，优选为1：1至10：1，更优选为1.5:1。

所述制备方法中，所述瑞卢戈利与所述三氯甲烷的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，优选为50-1000g/L，更优选为104.2g/L。

所述制备方法中，所述反应的温度为本领域此类反应的常规反应温度，优选为室温，所述室温为0-30℃。

所述制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如LCMS、TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的瑞卢戈利消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的反应时间可为1-24小时，例如13小时。