[发明专利]L-瓜氨酸在制备防治铁过载药物中的应用

说明书

本发明公开了L‑瓜氨酸在制备防治铁过载药物中的应用。属于防治铁过载药物技术领域。本发明中提供了L‑瓜氨酸在制备防治铁过载药物中的新应用。进一步的，提供了L‑瓜氨酸在制备防治铁过载引起的胸腺损伤药物中的新应用、L‑瓜氨酸在制备防治铁过载引起的抑制铁自噬、抵抗铁死亡的药物中的新应用、以及L‑瓜氨酸和siNCOA4的组合物在制备防治铁过载药物中应用。从而解决目前有效防治铁过载药物的缺乏的问题。

技术领域

本发明属于防治铁过载药物技术领域，尤其涉及L-瓜氨酸在制备防治铁过载药物中的应用。

背景技术

铁是体内的一种重要的微量元素，对维持生理稳态具有重要意义，铁参与氧气运输、氧化磷酸化、酶促反应等生化反应，也是一种对包括免疫细胞在内的所有细胞的增殖都至关重要的金属元素。铁主要来自食物，通过小肠吸收，是血红蛋白、肌红蛋白和许多关键酶的组成部分，并且越来越多的证据表明铁代谢紊乱会导致许多疾病的发生。铁代谢过程包含以下步骤：第一步摄取，铁通过肠道细胞吸收入血后继而发挥作用，由于三价铁离子不是生物可利用的，需要在Dcytb(十二指肠酶细胞色素b还原酶)作用下还原成Fe²⁺，当肠道细胞将进入机体的铁摄入后，优先将离子铁沉积在铁蛋白中，细胞质中铁主要以亚铁形式存在，或者结合GSH(呈现还原状态的谷胱甘肽)，并且可以通过细胞质铁伴侣PCBP2传递给转运蛋白，将铁释放入血；第二步运输与储存，铁与转铁蛋白结合，在转铁蛋白受体的作用下内吞至含有质子泵的内体囊中，然后运输到机体各部位的细胞中，铁将会储存在细胞质铁蛋白中；相反，已被STEAP家族还原酶转化为Fe²⁺状态的细胞外铁可以通过替代表面转运蛋白，例如Zrt-Irt样蛋白14(ZIP14)直接进入细胞，最后铁为机体所用。而当铁稳态失调时表现为全身铁缺乏或过量(铁过载)，以及组织中的铁分布不均，个别组织或器官可能缺铁或铁过载，这种铁失调可能是由直接损害铁调节的遗传病变或间接影响铁调节的条件引起的。

尽管机体可根据自身来调节铁吸收量的过程，以防止铁过载的不利影响，目前认为，机体只能通过调节铁代谢的上游即铁吸收来控制铁的含量，所以当大量补充铁、反复输血、长期缓慢的溶血引发的贫血和一些基因突变发生的遗传性疾病，如再生障碍性贫血、重型地中海贫血、骨髓增生异常综合征或镰状细胞病的输血依赖患者，会带来诱发铁过载的潜在风险。。当铁可以结合的复合物饱和时，铁过载开始产生负作用，尤其，当环境中含有许多未被结合的铁，铁因无法被转运至机体所需部位而积累，这一生理现象在没有得到有效抑制时，进一步扩大损伤部位，由细胞损伤扩大到组织损伤，尤其是对于代谢活跃的器官(肝脏、心脏)造成损伤，包括免疫器官。为防止以上情况的出现，所以需要严格控制铁的储存和释放，为此细胞中进化出吞噬铁蛋白的方式来对其进行调节。铁自噬被认为是一种能够进行选择的自噬方式，专门用于降解细胞内铁蛋白，在这个过程中需要由选择性载体核受体共激活因子4(NCOA4)来介导，此生理过程是NOCA4通过识别自噬体膜上的铁蛋白重链1(FTH1)并结合，携带FTH1后，再与LC3-PE结合，在这个生理过程的作用下，滞留在自噬体中的含铁铁蛋白复合物和NCOA4都被降解，释放出生物可利用的铁。

胸腺是体内淋巴系统的主要细胞供体；防御系统的初级淋巴器官，监视各种病原体、肿瘤、抗原和组织损伤介质。胸腺细胞和T细胞的增殖需要铁，并且铁参与T细胞表达、调节亚群的增扩及功能方面发挥重要作用。当外源补铁导致铁过载发生后，铁会在器官实质细胞中积累，过载的铁和过氧化氢之间的芬顿反应发生后，活性氧(ROS)作为一种反应产物，引发大范围的氧化损伤、细胞死亡，且当铁在水平较高的情况下，铁死亡发生的概率增加，继而引发炎症，对机体免疫造成损伤。目前铁过载与胸腺的关系仍然没有定论。