[发明专利]一种靶向表达DSG3表面抗原细胞的融合嵌合抗原受体修饰的T细胞及其应用

说明书

本发明提出了一种靶向表达DSG3表面抗原细胞的融合嵌合抗原受体修饰的T细胞及其应用，属于基因工程技术领域。为以下至少一种：(1)靶向表达DSG3表面抗原细胞的嵌合抗原受体；(2)靶向表达DSG3表面抗原细胞，同时分泌IL‑15SA融合蛋白，IL‑36γ或CXCL11的招募嵌合抗原受体；(3)靶向表达DSG3表面抗原细胞，同时膜表达CCR8或CXCR6的浸润嵌合抗原受体；(4)靶向表达DSG3表面抗原细胞，且分泌IL‑15SA融合蛋白，IL‑36γ或CXCL11，同时膜表达CCR8或CXCR6的融合嵌合抗原受体。本发明为治疗表达DSG3表面抗原的实体肿瘤，提供更高效并且副作用和不良反应更少的方法。

技术领域

本发明涉及基因工程技术领域，具体涉及一种靶向表达DSG3表面抗原细胞的融合嵌合抗原受体修饰的T细胞及其应用。

背景技术

DSG3(desmoglein 3桥粒芯糖蛋白)，该基因编码的蛋白是桥粒芯蛋白家族和钙粘蛋白细胞粘附分子超家族的成员。编码的蛋白在85％-90％肺鳞癌中表达，且在肺鳞癌，头颈鳞状细胞癌，宫颈鳞癌和腺癌，胰腺癌，膀胱尿路上皮癌，乳腺浸润癌，结肠癌，食管癌，前列腺癌，直肠腺癌，皮肤黑色素瘤，睾丸癌，胸腺癌，胃癌，子宫内膜癌，子宫肉瘤等多种癌症中表达(图1)。该蛋白已被鉴定为自身免疫性水疱病寻常型天疱疮的自身抗原。且是胰腺癌(不利)和尿路上皮癌(不利)的预后标志物(Schmidt E，et al.2019；Zillikens D，etal.2018；Lim YL，et al.2022)。DSG3是实体肿瘤和一些实体肿瘤的恶性细胞常常表达的细胞表面抗原，因此，在治疗这类疾病时，最好能够使用可靶向DSG3的药物或疫苗(Lotti R，et al.2022)。

IL-15SA融合蛋白可以延长IL15在血清中的半衰期并增加IL15β受体对免疫细胞的亲和力，募集CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞，能够特异性结合IL-15并与周围效应NK细胞和T细胞上的IL-15Rβ-γ链形成免疫突触结构，激活NK/T细胞的JAK/STAT等通路发挥作用(Cheever MA，et al.2008；Mortier E，et al.2006)。促进CD3⁺T细胞(主要是CD8⁺T细胞)和NK1.1⁺NK细胞增殖；增强体内细胞因子对IgG或T细胞参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的影响(Waldmann TA，et al.2020；Akdis M，et al.2011)；IL-15还可以促进寿命更长、亲和力更高的CD8⁺T细胞的诱导，可以非常有效地杀死肿瘤细胞，最终增强免疫疗法的抗肿瘤作用(Xu H，et al.2021；Qiyue Hu，et al.2018；Martin A，etal.2008)。