[发明专利]一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，中间体2与4‑哌啶甲酸乙酯在有机溶剂中混合，加热反应，反应结束后，向反应体系中添加析晶溶剂，析晶，过滤，得到化合物1；化合物1与氢氧化钠在溶剂中混合，然后加热水解，反应完毕后，加入酸调节pH，得到化合物2。本发明大大降低了生产成本，减少了生产废物的产生，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法。

背景技术

马来酸阿伐曲泊帕(Avatrombopag maleate)，是血小板生成素受体激动剂药，最早由日本安斯泰来制药集团研制，几经授权，最后由美国Dova制药公司的子公司AkaRx制药公司完成新药研制，向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请，于2018年5月21日获准上市，商品名为Doptelet，用于患有血小板减少症并拟接受医疗或牙科手术的成人慢性肝病(CLD)患者。2020年4月16日复星医药发布公告称阿伐曲泊帕片(进口)获国家药监局批准，适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者治疗。

马来酸阿伐曲泊帕的化学名为：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸马来酸盐。

已报道的马来酸阿伐曲泊帕合成路线主要有两种，第一个是以WO2003062233和WO2004029049为代表的合成路线，以4-氯乙酰噻吩为起始原料，经过溴化等几步工艺至中间体1，与二氯烟酸反应后继续与4-哌啶甲酸乙酯反应得到化合物1，然后经过水解、成盐得到马来酸阿伐曲泊帕。基本路线如下：

第二个是以CN111620863和RU2709496为代表的合成路线，同样以4-氯乙酰噻吩为起始原料，经过溴化等几步工艺至中间体1，与二氯烟酸和4-哌啶甲酸乙酯制备的化合物反应得到化合物1，然后经过水解、成盐得到马来酸阿伐曲泊帕。基本路线如下：

两种路线均会涉及到两个中间体化合物1和化合物2，报道中制备化合物1采用的工艺是反应结束后，蒸干溶剂，再利用柱层析的方式进行纯化；化合物2反应结束后用盐酸调酸，得到盐酸阿伐曲泊帕，再通过调碱，萃取，成盐等操作得到马来酸阿伐曲泊帕，经过分析，报道的制备工艺存在操作繁琐，成本高昂，污染大等缺点，很难实现工业化等问题。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，大大降低了生产成本，减少了生产废物的产生，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供了一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，中间体2与4-哌啶甲酸乙酯在有机溶剂中混合，加热反应，反应完成后加入析晶溶剂，室温下析晶，过滤，得到化合物1；

所述中间体2为5,6-二氯-N-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-基)-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-氨基甲酰，其结构式为：

所述化合物1为乙基-1-(3-氯-5-((4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸，其结构式为：

进一步地，中间体2：4-哌啶甲酸乙酯：有机溶剂质量比为1：0.3～0.38：7。优选地，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氯甲烷，四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种；更优选地，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；加热反应中加热温度范围为39-80℃，优选地，加热反应中加热温度范围为65℃。加热反应的反应时间为3小时。