[发明专利]一种阿雷替尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿雷替尼的制备方法，包括如下步骤：(1)中间体2与中间体3通过Ullmann反应，得到中间体4。本发明制备方法路线简短，成本低，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿雷替尼的制备方法。

背景技术

阿雷替尼是一款用于治疗ALK(间变性淋巴瘤激酶)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)药物，于2015年12月11日在美国上市，商品名Alecensa。与其他抗癌药物相比，阿雷替尼的优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期(转移性)ALK阳性的NSCLC有效，还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。目前，罗氏公司已向国家食品药品监督管理总局(CFDA)申请进口注册，并已获得临床批文。

现有技术中，以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸为起始物料，经历5步反应得到中间体6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-碘苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(2)，然后与4-吗啉-4-基哌啶(3)通过Pd催化偶联得到中间体6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(4)，最后经过脱叔丁基和分子内傅克反应得到产品阿雷替尼(1)(专利EP2975024，WO2019038779)。反应式如下：

上述路线使用价格较为昂贵的金属钯试剂，且反应条件苛刻，不宜进行放大生产。

因此，需要寻求新的阿雷替尼的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种阿雷替尼的制备方法，该方法路线简短，成本低，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案是：

一种阿雷替尼的制备方法，包括如下步骤：

(1)中间体2与中间体3通过Ullmann反应，得到中间体4。

优选地，还包括以下步骤：

(2)中间体4在多聚磷酸的作用下得到阿雷替尼(1)。

优选地，在步骤(2)中，中间体4在多聚磷酸的作用下得到阿雷替尼(1)。

优选地，在步骤(1)中，Ullmann反应在催化剂存在下进行，催化剂选自CuX、CuX₂(X＝F、Cl、Br、I)、Cu(OTf)₂或Cu(acac)₂，优选为Cu(acac)₂；

优选地，催化剂与中间体2的摩尔比为1：8～15。

优选地，在步骤(1)中，Ullmann反应在配体存在下进行，配体选自L1、L2、L3、L4或L5，优选为L2，配体L1、L2、L3、L4和L5的结构式如下，

优选地，在步骤(1)中，Ullmann反应在碱的存在下进行。

进一步优选地，碱选自无机碱或有机碱；

优选地，无机碱选自Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃或磷酸氢二钠，优选为K₂CO₃；

优选地，有机碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾。