[发明专利]用于治疗神经性幻肢痛的至少包含阿米替林的凝胶形式的局部药物组合物

说明书

本发明涉及包含阿米替林和/或其一种药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于局部治疗神经性幻肢痛的药物产品中的用途。

本发明涉及包含阿米替林和/或其一种可药用盐的药物组合物在制备用于局部治疗神经性幻肢痛的药物产品中的用途。

神经性幻肢痛是肢体(例如手、前臂或腿)截肢或传入神经阻滞(deafferentation)后产生的疼痛。

这些疼痛被认为是一种痛觉幻觉症(algohallucinosis)现象，在失去肢体或传入神经阻滞的肢体范围内与疼痛或不愉快的感觉(放电、刺痛、烧伤、痉挛等)有关。这些疼痛可以发生在整个肢体上，也可以只发生在缺失肢体的某个区域。

幻肢痛通常在失去肢体后的六个月内出现。大约60％到80％的截肢者都有这种经历，并且在外科截肢后会持续数年。

导致截肢者幻肢痛的机制目前还不完全清楚。然而，中枢和外周神经系统似乎起着重要作用，特别是通过脑中新的神经连接的出现和/或背角神经元的变化。

申请WO2018/197307(由Algotherapeutix提交，也公布为US 2020/0197326)和Rossignol，J.等人的文章(High concentration of topical amitriptyline fortreating chemotherapy-induced neuropathies.Support Care Cancer 27,3053–3059(2019))描述了具有高阿米替林浓度的乳膏形式的局部组合物用于治疗化疗后周围神经性疼痛的用途。

已经设想了各种治疗幻肢痛的疗法。然而，正如Nikolajsen，L.等人的文章(“Phantom limb pain”.British Journal of Anaesthesia,2001,87(1),pp.107–116)所报道的，目前已知的治疗方法并不令人满意。

特别是，A型肉毒杆菌毒素、阿片类药物、抗抑郁药、NMDA受体拮抗剂、抗惊厥药、降钙素和局部麻醉剂对疼痛、生活质量、治疗满意度和不良反应等临床相关结果的短期和长期疗效仍不确定。

更具体地说，阿米替林口服曾一度被认为是治疗幻肢痛的一种可能方法。

然而，阿米替林口服治疗并不令人满意，Robinson，L.R.等人的科学研究(Trialof Amitriptyline for Relief of Pain in Amputees:Results of a RandomizedControlled Study 1.Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 85,no 1(2004):1 6)特别得出结论，所获得的结果不支持使用阿米替林治疗幻肢痛，需要额外的研究来开发和测试其他潜在的治疗方法。

因此，确实需要开发一种药物组合物，该药物组合物可有效治疗神经性幻肢痛。

还令人感兴趣的是，这些药物组合物引起很少或没有中枢副作用。

令人惊讶地发现，局部施用基于阿米替林的组合物使得有效治疗神经性幻肢痛成为可能。

鉴于神经性幻肢痛和化疗诱导的神经性疼痛可能没有相同的原因，这一发现更加令人惊讶。

事实上，化疗诱导的疼痛主要是由于化疗中所用药物的内在化学毒性，这将直接损害轴突并可能引起神经脱髓鞘。

而神经性幻肢痛似乎是大脑可塑性和/或疼痛传递的潜在神经生理学机制的改变的结果。

然而，在申请WO2018/197307和Rossignol，J.等人的文章中描述的乳膏形式的组合物在随时间的稳定性方面不完全令人满意。