[发明专利]一种甘草次酸修饰细菌纤维素包载紫杉醇胶束及其制备方法

说明书

本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种甘草次酸修饰细菌纤维素包载紫杉醇胶束及其制备方法。本发明通过甘草次酸修饰细菌纤维素得到两亲性聚合物载体(BC‑GA)并负载疏水性药物紫杉醇(PTX)获得载药纳米胶束(BC‑GA‑PTX)，提高了PTX的口服生物利用度，BC‑GA‑PTX对肝癌细胞有明显抑制作用，在模拟胃肠道介质中能稳定存在，且对肝脏存在靶向作用，能够实现药物缓释，帮助药物在病灶部位的富集，改善了药物稳定性、增强药物疗效、降低药物毒性。本发明得到两亲性聚合物载体BC‑GA，在自组装后可以形成外壳亲水内核疏水的纳米胶束，为细菌纤维素负载难溶性药物提供了一种新的思路方法。

技术领域

本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种甘草次酸修饰细菌纤维素包载紫杉醇胶束及其制备方法。

技术背景

紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是经临床检验的疗效最为显著的抗癌药物之一，目前已经成为抗癌一线用药，对癌症的治疗具有重要作用。但由于紫杉醇的水溶性差、口服生物利用度较低以及市售注射剂Taxol^TM溶媒易引起严重不良反应等问题，严重阻碍了紫杉醇的临床使用。同时因为紫杉醇缺乏靶向性，会对正常细胞和肿瘤细胞进行无差别攻击，造成强烈的毒副作用。因此，改善紫杉醇的生物利用度和靶向性具有十分重要的意义。

甘草次酸(Glycyrrhetinic acid,GA)是从传统中药甘草根及根茎中提取的一种五环三萜化合物，具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤作用，同时具有明显的肝靶向特征。近年来大量研究表明肝脏具有甘草次酸特异性结合位点，GA与该位点的结合呈可饱和性、高度特异性。因此将GA作为肝靶向配体来进行靶向治疗可使药物准确作用于病变部位，减少药物对其他器官的损伤，基于GA修饰的药物制剂能显著增加药物的溶解度和生物利用度，可通过直接跨膜作用在实现病变部位的高度积累。

细菌纤维素(Bacterial Cellulose，BC)是由小分子的碳水化合物经微生物发酵形成的纤维类物质，是国际公认的一种优异的新型天然生物材料，具有高度的生物相容性和独特的亲水性，越来越多的研究将其作为药物递送的载体。虽然细菌纤维素理化特性独特，但它具有很强的分子内/间氢键作用及高结晶度，不能在水和大多数常规有机溶剂中溶解，因而载药过程比较困难。目前普遍应用于水溶性或醇溶性药物吸附法载药，载药效率低下。

基于此，本发明以肝靶向配体甘草次酸修饰细菌纤维素以制备两亲性聚合物载体，该载体通过分子自组装形成纳米胶束同时包载抗癌药物紫杉醇，以制得具有靶向性的载药纳米胶束。该载药纳米胶束可以改善紫杉醇的水溶性，将其靶向至病灶部位，提高紫杉醇口服给药的生物利用度，减少紫杉醇的毒副作用。目前尚未见有以甘草次酸修饰细菌纤维素所得的两亲性聚合物为载体，再包载抗肿瘤药物紫杉醇构建自组装BC-GA-PTX纳米胶束传递系统的相关报道。且该两亲性聚合物载体，除包载紫杉醇外，还可以用于其他难溶性药物的负载。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甘草次酸修饰细菌纤维素包载紫杉醇胶束及其制备方法，以解决紫杉醇水溶性差、生物利用度低、毒性强等缺陷以及细菌纤维素负载难溶性药物的局限性。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种甘草次酸修饰细菌纤维素包载紫杉醇胶束及其制备方法，包括以下步骤：

(1)以丁二酸酐作为连接臂将甘草次酸与细菌纤维素进行接枝，得到两亲性载体BC-GA聚合物，合成路线如下：

(2)取BC-GA聚合物溶于蒸馏水中，配制得到BC-GA聚合物水溶液；

(3)取紫杉醇溶于无水乙醇中，配制得到浓度为1mg/mL的紫杉醇乙醇溶液；