[发明专利]一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑卤代‑7‑氮杂吲哚的制备方法，该方法采用2‑氨基‑3‑乙酰基吡啶经芳环卤代反应、酮羰基α‑位卤代，随后在还原剂作用下经分子内环化反应，再经后处理纯化即得5‑卤代‑7‑氮杂吲哚。相较于以往的报道，本发明的5‑卤代‑7‑氮杂吲哚的制备方法原料价廉易得，反应条件温和，生产过程绿色环保，中间体及产物纯化方法简单，产品纯度高，适合规模化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法。

背景技术

7-氮杂吲哚是一类重要的杂环化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似。它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而具有潜在的生物活性和药用价值，可以治疗心血管疾病、肿瘤以及糖尿病等众多疾病，因而在药物研究上被广泛应用。

5-位取代的7-氮杂吲哚是很多药物分子中的有效结构。5-卤代-7-氮杂吲哚的5-位卤素可通过多种方式方便的转化为其他官能团。因此，该化合物也是一类非常重要的药物中间体，具有较高的研究价值。5-卤代-7-氮杂吲哚可以用于抗肿瘤药物维罗非尼(Vemurafenib)，维奈托克(Venetoclax)及吡西替尼(Pexidartinib)等的合成。

目前，已有多种合成5-卤代-7-氮杂吲哚的方法报道。典型的合成方法以不同的起始原料来分主要有以下几种：

方法一是以7-氮杂吲哚为原料。文献Heterocycles,1999,50,2065报道了5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其具体合成路线如下：

该方法以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、还原脱除溴原子、还原内酰胺、氧化脱氢等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。该路线步骤长，起始原料价格昂贵；需消耗大量溴素，溴原子利用率低；内酰胺还原需使用危险试剂硼烷，锌粉及醋酸锰的使用产生大量固废。

专利WO2003064413公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其具体合成路线如下：

该方法以7-氮杂吲哚为起始原料，经氢化还原吲哚环、溴代及氧化脱氢得到5-溴-7-氮杂吲哚。该方法需要高压氢化，溴代反应收率低，需使用二氧化锰或者2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化脱氢，产生大量固废。

方法二是以2-氨基吡啶为起始原料。如专利WO2009016460公开的方法，2-氨基-5-溴吡啶(2-氨基吡啶溴代制备)经3-位碘代，与三甲基硅基乙炔在贵金属钯试剂和碘化亚铜催化下发生Sonogashira偶连，再经环化反应得到5-溴-7-氮杂吲哚。

也有类似报道(CN201811598694)，碘代物与甲基丁炔醇发生Sonogashira偶连，然后在碱性条件下环化得到5-溴-7-氮杂吲哚。以2-氨基吡啶为起始原料的路线，都需经过碘代，使用贵金属催化。虽然反应条件较为温和，但所用试剂昂贵，成本较高。

方法三是以2-氨基-3-甲基吡啶为起始原料。中国专利CN201410764567公开了一种5-卤代-7-氮杂吲哚的合成方法，其具体合成路线如下：

该方法以2-氨基-3-甲基吡啶为起始原料，经卤代(X＝Cl或者Br)，氨基氧化为硝基后邻位甲基与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合、还原环化得5-卤代-7-氮杂吲哚。氨基氧化需使用浓硫酸为溶剂，后处理产生大量高盐废水，污染环境。

专利WO2011110479公开了一种5-卤代-7-氮杂吲哚的合成方法，其具体合成路线如下：