[发明专利]利用STAT1/3抑制剂与溶瘤型疱疹病毒的组合物和方法

说明书

本文的披露内容涉及溶瘤病毒(例如HSV)以及STAT 1/3抑制剂(例如硝呋酚酰肼)和C16在治疗癌症中的用途。提供了可用于预防、治疗或缓解目标癌症影响的治疗组合物。还披露了利用这样的组合物的方法，例如利用该治疗组合物来改善溶瘤病毒治疗(并且用于阻止巨噬细胞和小胶质细胞抑制的溶瘤性病毒活性)的方法。

相关申请的引用

基于35 U.S.C.§1 19(e)，本专利申请要求于2016年2月19日提交的美国临时专利申请第62/297,739号以及于2016年9月26日提交的美国临时专利申请第62/399,989的号的权益，其全部内容以引用方式结合于本文。

技术领域

本发明申请总体上涉及具有溶瘤型HSV和TAT1/3抑制剂的组合物，以及用溶瘤型HSV和TAT1/3抑制剂治疗癌症。

背景技术

溶瘤病毒(OV)已经成为通过溶瘤效应特异性破坏癌细胞的一种治疗选择，溶瘤效应是一种特征在于通过病毒裂解复制的过程实现癌细胞裂解的杀伤机制。除了通过病毒直接杀死细胞之外，还证实了病毒诱导的免疫应答在OV治疗中起到了关键作用。由于OV能够通过区别于常规化疗和放疗的杀伤效应的机制来杀死癌细胞，因而OV对于治疗对常规治疗无响应的癌症可能是理想的。在各种OV中，1型单纯疱疹病毒系OV是最先进的，例如，美国FDA已经批准了疱疹病毒系OV(T-Vec)用于治疗黑素瘤。

最经常研究的用于治疗癌症(例如多形性胶质母细胞瘤(GBM))的溶瘤病毒是具有γ34.5缺失的突变体HSV-1(1型单纯疱疹病毒)。尽管其具有优异的安全性，但许多oHSV-1的临床功效仍然令人失望。

本发明克服了目前商业化溶瘤病毒的缺点，并且进一步提供了另外的不可预期的益处。

发明内容

简言之，本发明提供了治疗癌症的组合物和方法。在某些实施方式中，提供了包括同时或序贯施用溶瘤病毒和STAT1/3抑制剂的方法。在实施方式中，癌症是乳腺癌、脑癌(例如，胶质母细胞瘤)、结肠癌、肺癌或前列腺癌。在实施方式中，溶瘤病毒是单纯疱疹病毒，并且在某些实施方式中，HSV是HSV-1。在本发明的在某些实施方式中，溶瘤病毒是具有缺陷型病毒核糖核酸酶还原酶基因的HSV-1，并且可选地，具有完整ICP34.5基因。

在实施方式中，溶瘤型单纯疱疹病毒基因组中ICP34.5基因的所有拷贝经过修饰，以使得该ICP34.5基因不能表达功能性ICP34.5基因产物。在其他的实施方式中，ICP6基因经过修饰，以使得该ICP6基因不能表达功能性ICP6基因产物。在其他的实施方式中，ICP47基因经过修饰，以使得该ICP47基因不能表达功能性ICP47基因产物。在一些实施方式中，oHSV具有ICP34.5和ICP47基因二者的修饰。在实施方式中，溶瘤型单纯疱疹病毒是毒株17的突变体。在另外其他的实施方式中，溶瘤病毒是HSV-1HrR3毒株。在实施方式中，STAT1/3抑制剂是硝基呋喃；在某些实施方式中，硝基呋喃是硝呋酚酰肼或其衍生物或类似物。在其他的实施方式中，STAT1/3抑制剂是C16或其衍生物或类似物。